分子检测是精准治疗的关键所在

临床治疗前该检测哪些基因位点？

近年来，肺癌治疗规范化、个性化、精准化日益受到重视。随着分子靶向治疗的迅猛发展，肺癌的诊断和治疗已经进入了“精准医学”时代。尤其是根据基因检测结果去指导治疗，避免不必要的药物浪费和药物不良反应，精准治疗，提升治疗效果。

肿瘤治疗已经步入“个体化时代”

目前对于非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，在诊断的同时进行基因检测，通过基因检测可以筛选出更有效的治疗方案，降低药物毒副作用，如EGFR突变阳性患者一线治疗应使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），疗效更好，且避免过多使用化疗药物。

多基因检测指导晚期NSCLC治疗

今年的NCCN NSCLC 临床实践指南（2020.V2）明确晚期/远处转移的NSCLC患者需进行表皮生长因子受体（EGFR）、间变淋巴瘤激酶（ALK）、活性氧以及 PD-L1 这四个基因靶点检测，均为1类证据推荐。

• 权威指南要求明确驱动基因——单基因到多基因，同一基因单次到多次检测

在我国有超50%的NSCLC患者存在EGFR突变，远超欧美患者。因此在近几年，我国的EGFR检测率迅速提升。临床常用的 EGFR 检测的样本来源于组织活检、细胞学样本、血液标本。组织活检是金标准，细胞学标本其次，对于组织和胸水都取不到的患者，血液样本获取便利，是一个很好的补充。

除了取材便利，液体活检也有自己的优势：可以克服肿瘤异质性，便于动态监测，从而预测转移复发风险，研究耐药机制等。

EGFR 检测样本来源

NCCN 指南对同一基因的检测推荐由单次发展为多次，例如在针对EGFR TKI一线治疗进展的患者进行的二次 T790M 检测。而对驱动基因的血浆动态监测可成为未来发展的方向。

BENEFIT 研究数据显示^[9]，在疾病临床进展前，血浆检测即可出现获得性T790M突变， 中位时间为7.6 月，从血浆检测T790M阳性至疾病进展的中位时间为2.0月。另外，在第 8 周 ，EGFR 突 变 清 除 者（88%）具 有 更 长 的 PFS（11 月 vs. 2.1 月 , HR=7.28, P<0.0001）。由此可见，驱动基因的动态血浆监测可早于影像学进展前发现耐药突变，并且可以帮助对患者的预后做出判断。

• 驱动基因动态血浆监测早于影像学进展前发现耐药突变

除此以外，TKI 治疗中动态血浆监测还有助于明确耐药机制。

目前指南推荐的靶向治疗都是针对单个基因突变，但是即使都是 EGFR 敏感突变的患者， 由于伴发基因突变的不同。TKI 治疗的疗效也有区别。

2012-2014年的一回顾性队列研究，纳入了58例接受 EGFR-TKIs 治疗的EGFR 突变转移性NSCLC 患者，通过第二代测序分析，涵盖49个癌症相关基因，由逻辑回归分析确定药物反应和共存突变之间的关联。可以看出有伴发突变的患者PFS和OS明显缩短。这意味着，即使在一线 EGFR 敏感突变阳性这一有明确靶向用药策略的人群中，基线的突变谱全景依然具有重要的临床价值。

是否带有伴发突变对肺癌患者的PFS和OS影响明显

无进展生存期更短（6.20 个月 vs. 18.77 个月; HR,3.51 ; P <0.001）；总生存期较短（22.70 个月 vs. 未达到; HR,4.65 ; P <.001）

因此对于驱动基因阳性的患者通过多基因检测进一步细分治疗方案，有助于预后的改善。在 2019年的Letters上发表的一研究数据表明，83例晚期转移性、难治性肿瘤患者，经 FoundationOne 全基因组分析后，在25个月时，高度匹配个体化联合治疗57.9%存活；另一组只有14.4%。所以多基因的靶向药物联合治疗能显著延长NSCLC 患者的生存期，提高患者生存质量。

多基因靶向药物联合治疗显著延长生存期

小 结

1.EGFR 是我国 NSCLC 患者最常见的驱动基因，但 EGFR 检测率仍有待进一步改善。

2.NCCN 推荐 EGFR、ALK、ROS1、PD-L1的检测为1类证据推荐。

3.驱动基因动态血浆监测可早于影像学进展前发现耐药突变，预测 TKI 疗效，及时明确耐药机制，调整治疗。

4.靶向药物联合治疗能显著延长 NSCLC 患者的生存期，提高患者生存质量。