阿帕他胺在东亚人群和高龄患者的亚组分析和应用于疾病早期的探索-咚咚肿瘤科

欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）是最具影响力的肿瘤学会议之一，2021年ESMO 年会于9月16-21日以线上会议的形式召开，来自全球各地的肿瘤学专家相聚于云端，分享和交流肿瘤治疗领域的最新研究进展，数千项研究争先亮相。大会公布了多项泌尿系统肿瘤领域的重磅研究结果。本文将分享前列腺癌领域的3项研究进展。

【Abs 608P】阿帕他胺（APA）治疗亚洲转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的疗效和安全性^[1]

TITAN 研究是评估APA联合雄激素剥夺治疗（ADT）对比安慰剂（PBO）联合ADT治疗转移性激素mHSPC的III期随机、双盲研究，研究纳入了多种患者类型，高肿瘤负荷、低肿瘤负荷、局限性疾病阶段接受过治疗（局部治疗或系统治疗）、M1阶段接受过≤6个周期的多西他赛化疗或≤6个月的ADT治疗均可入组。研究共入组1052例mHSPC患者，1:1随机分组接受APA（240mg qd）+ADT或PBO+ADT治疗，结果表明APA联合ADT显著改善了mHSPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）^[2,3]。本次分析对日本、中国和韩国受试者进行了事后分析。

该亚组分析包括111例APA组患者和110例PBO组患者（中位年龄70岁）。在rPFS的最终分析中（第一次中期分析），APA组相比PBO组可显著降低49%的影像学进展或死亡风险（HR=0.511；p=0.0094）。第一次中期分析后，PBO组42.7%的患者交叉接受APA治疗。中位随访42.5个月后进行了最终分析，无论肿瘤负荷的高低，APA组的OS与PBO组相比均有改善的趋势（HR=0.685；p = 0.1335），获益情况与总体人群一致（图1）。与PBO组相比，APA组可显著改善高瘤负荷和低瘤负荷患者至去势抵抗的时间（TTCR，HR=0.309；p<0.001）和至PSA进展时间（TTPP，HR=0.213；p<0.001）。APA组和PBO组的治疗相关不良事件的发生率分别为96.4%和98.2%；其中APA在治疗期间的皮疹发生率（43.6%）高于PBO组（10.9%），东亚人群3级以上的皮疹发生率（10.9%）略高于全球整体人群（6.3%）。

本次亚组分析结果表明，APA治疗亚洲mHSPC患者的疗效和安全性与总体人群一致，且高肿瘤负荷和低肿瘤负荷的患者均有相似的获益。

图1. TITAN研究亚洲亚组的OS（整组，高肿瘤负荷，低肿瘤负荷）

【Abs 618P】阿帕他胺（APA）治疗高龄的晚期前列腺癌患者：TITAN和SPARTAN的合并分析^[4]

在TITAN和SPARTAN研究中，APA联合ADT改善了mHSPC和非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的PSA应答、影像学无进展生存期（rPFS）、无转移生存期（MFS）和总生存期（OS）。本次报道评估了两项研究中APA在不同年龄组的疗效和安全性。

在TITAN和SPARTAN研究中，1052例mHSPC患者和1207例nmCRPC患者分别以1:1和2:1的比例随机接受APA（240 mg qd）+ADT或PBO+ ADT治疗，首次中期分析后的PBO组交叉至APA组的比例分别为39.5%和19%。在这项事后分析中，按照年龄 < 65岁、65-79岁和≥80岁对患者进行分层。采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析：第一次中期分析时（TITAN和SPARTAN的中位随访时间分别为：22.7个月和20.3个月）的rPFS和MFS；最终分析时（TITAN和SPARTAN的中位随访时间分别为：44个月和52个月）PSA较基线下降≥50%（PSA50）的比例，OS，根据FACT-P量表评估的健康相关生活质量（HRQoL）。

研究结果表明，在ADT基础上联用APA可以改善所有年龄亚组的PSA50（表1）和所有主要研究终点，其中，显著改善了除TITAN研究中≥80岁组外的所有年龄亚组的主要终点rPFS或MFS，显著改善TITAN中 < 65岁和65-79岁组和SPARTAN中 < 65岁组的OS（图2）。所有年龄亚组患者接受APA治疗后的生活质量均得以维持，且不增加患者发生副作用的风险。在两项研究中，无论接受何种治疗，跌倒、缺血性心脏病和导致治疗中止的不良事件的暴露调整发生率随年龄增加而增加，并且在APA组中皮疹的发生率随年龄增加而增加。

该研究提示，mHSPC和nmCRPC患者从APA联合ADT治疗中可获得长期的临床获益并维持较好的生活质量，但随着患者年龄的增加，相应的不良事件发生率越高，治疗持续时间越短，临床获益越少。

表1. TITAN和SPARTAN研究不同年龄组的PSA应答情况

图2. TITAN和SPARTAN研究rPFS/MFS和OS不同年龄亚组的获益情况

【Abs 608P】PRIMORDIUM：高危PSMA-PET阳性的激素敏感性前列腺癌患者在放疗和LHRH激动剂的基础上联合阿帕他胺治疗的随机化、国际、多中心研究^[5]

前列腺根治术后，25%-35%的患者会发生PSA进展。PSMA-PET CT在病灶检测方面比常规成像更敏感、更特异。本项正在进行中的临床试验（NCT04557059）采用PSMA-PET评价分期和结局，在常规影像学检查阴性、PSMA-PET阳性的高危激素敏感性前列腺癌患者接受新一代雄激素受体抑制剂-阿帕他胺联合放疗（RT）和LHRH激动剂（LHRHa）治疗的情况。

● 试验设计如下（图3）：

前列腺根治术后PSMA-PET显示有≥1处局部区域病灶的高危生化复发患者（PSA倍增时间≤12个月或Gleason评分≥8）1:1随机分配至RT+LHRHa组或RT+LHRHa+APA组。RT包括全盆腔挽救性放疗，对≤3个PSMA高摄取远处转移灶进行立体定向放射治疗（SBRT）。药物治疗为LHRHa治疗6个月±阿帕他胺240 mg/d治疗26周。每3个月测量一次PSA。PSMA-PET（筛选，6 + 12个月，然后每年一次或直到PSA≥0.2 ng/mL，然后每6个月一次）由盲态独立中心审查（BICR）进行评估。从随机化至PSMA-PET进展，研究者对PSMA-PET的病灶位置保持盲态。主要终点是从随机分组至PSMA-PET远处转移进展或全因死亡的时间，并评估患者报告结局、生物标记物、PSA进展、安全性和常规影像学发现的转移和生存期。目前约有412例患者正在进行随机化。同时，筛选时的PSMA-PET阴性患者入组观察性队列，并在常规临床实践中收集数据。

图3. PRIMORDIUM研究设计

专家点评

中山大学肿瘤防治中心李永红教授

阿帕他胺作为新一代非甾体类AR抑制剂，可通过阻断雄激素与AR的结合，阻断雄激素-AR复合物进入细胞核以及阻断AR复合物与DNA结合的三重作用机制抑制雄激素信号通路^[6]，并于2019年和2020年分别在中国获批NM-CRPC和mHSPC的适应症。其中，在mHSPC阶段的TITAN研究今年公布了最终分析的结果，显示出阿帕他胺能够显著降低mHSPC总体患者的死亡风险达48%^[3]。

由于研究纳入了多个国家和地区的患者，不同地区的结果可能具有差异，本次大会公布了来自中国、日本和韩国的221名东亚患者的亚组数据，这对于中国泌尿外科医生具有很好的临床参考价值。从研究结果可以看到，对于东亚人群，阿帕他胺的临床获益趋势与整组人群一致，能够显著延缓影像学进展时间、进展至CRPC的时间和总生存时间。值得关注的是，东亚患者的皮疹发生率较高，超过了40%，这提示我们在临床应用中，需要关注患者的皮肤变化，及时进行皮疹的干预和处理，一般都能获得很好的控制^[1]。

对于mHSPC患者治疗策略的制定，基于CHAARTED和LATITUDE的研究结果，多西他赛仅对高肿瘤负荷患者有获益^[7]，阿比特龙的适应症局限于新诊高危的患者^[8]，临床医生可能会考虑进行高低瘤或高低危的分层治疗。本次亚组数据也显示，无论是高瘤负荷还是低瘤负荷的mHSPC患者，均可以从阿帕他胺的治疗中获益，与7月份EAU大会中公布的整组人群的高低瘤分层分析结果一致^[9]。值得注意的是，整组人群的高低瘤负荷患者均有显著的OS获益，而东亚人群数据的p值暂无统计学差异，这可能受到几个因素的影响，一是东亚亚组的患者数较少，仅有221例；二是在第一次中期分析后安慰剂组交叉入组的比例达到了42.7%，而该亚组数据未排除转组因素的影响；三可能是因为东亚人群对于内分泌治疗更为敏感，截至分析时发生的死亡事件数较少，两组的中位OS值均未达到。但从rPFS、至CRPC的时间等指标的显著获益以及OS的KM曲线趋势来看，阿帕他胺对于东亚人群的临床获益还是十分确切的。

临床中前列腺癌患者随着年龄的增大，体能变差、合并其他疾病或者对药物治疗耐受性差的可能性越高。TITAN和SPARTAN研究的合并亚组分析评估了不同年龄组的患者接受阿帕他胺治疗的疗效和安全性，发现所有年龄组的nmCRPC和mHSPC患者都可以从阿帕他胺的治疗中获益，维持稳定的生活质量，且不会在ADT治疗的基础上带来更多的副作用困扰。同时，研究也发现患者的跌倒、缺血性心脏病和皮疹的发生率随着年龄的增加而增加，提示在临床决策中应该充分考虑患者的获益/风险比，对于接受阿帕他胺治疗的高龄患者应该进行密切的随访和监测，以便预防或及时发现不良反应并进行有效的干预^[4]。

延缓进展到mCRPC是mHSPC患者主要的治疗目标。由于多西他赛、阿比特龙、阿帕他胺等新型治疗方案的出现，使mHSPC的病程大大延长，药物长期应用的安全性也成为临床决策中十分重要的考量因素。多西他赛化疗在临床应用中可能出现中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少等严重不良反应，提高患者的住院率，增加临床管理的困难^[8,9]。阿比特龙需要与泼尼松长期联用，这可能增加患有心血管疾病、糖尿病等合并症的患者的管理难度^[10]。而作为新一代雄激素受体抑制剂，阿帕他胺既不会出现化疗那样的严重血液学不良反应，也不需要联用激素，从机制上更适合患者长期使用。

基于PSMA的结构的先天优势，放射性核素标记的小分子PSMA配体在前列腺癌的诊断和治疗过程中表现出极大的潜能。越来越多的临床研究支持PSMA-PET检测能够显著提高转移灶的检出率，优于传统影像学检查，这有助于对患者进行精准的临床分期和治疗方案选择^[13]。然而已发布的研究更多是单中心的，或者是回顾性的，样本量小，缺乏更高级别的证据支持。如何将PSMA-PET检测的预后分析结果向临床转化？PRIMORDIUM研究是首次使用PSMA PET对生化复发患者的研究入组和结局进行随机对照的试验。对于具有高危因素的生化复发患者，放疗联合ADT治疗可以改善患者的预后。而根据阿帕他胺在晚期前列腺癌的大型临床研究及中高危局限性前列腺癌的探索性临床研究结果，在放疗+ADT的基础上联用阿帕他胺，很可能给PSMA PET阳性的高危生化复发患者带来更佳的临床获益，让我们一同期待该研究的结果吧！

阿帕他胺在mHSPC以及nmCRPC阶段带来的显著生存获益已经使其成为了前列腺癌领域的强力武器，随着研究的不断进行，我们也期待阿帕他胺能够在疾病的更早阶段为患者带来获益。最后也希望这一强力武器能够早日进入医保，惠及更多前列腺癌患者。

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