目前，以程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抑制剂为主的免疫治疗因疗效显著而备受关注，但随着免疫治疗在抗肿瘤治疗领域中的广泛应用，免疫治疗相关不良反应逐渐引起医生的关注与重视。
炎症因子风暴是免疫治疗相关不良反应的发病机制之一，如果肿瘤患者免疫药物治疗后，免疫效应细胞被过度激活，细胞因子大量释放，就会引起炎症因子风暴，可能威胁患者生命。
2021年10月8日-10日，第七届中山肺癌论坛在上海顺利召开，在此期间“医学界肿瘤频道“设立名医功夫茶特别现场，特邀大会嘉宾——复旦大学附属中山医院呼吸科洪群英教授分享她对于炎症因子风暴与免疫治疗副反应诊疗的见解。
免疫治疗是把双刃剑，
应对免疫治疗不良反应给予更多重视
随着免疫治疗时代的到来，越来越多的肿瘤患者通过接受免疫治疗而获得优异的抗肿瘤疗效。但是免疫治疗其实是把双刃剑，当我们的目光被不断取得突破的长生存数据所吸引的同时，也需要对免疫治疗所带来的相关不良反应给予更多的关注。
免疫治疗引起的不良反应临床表现复杂，可以引起患者全身多系统、器官产生不良反应，影响患者生活质量，其发生机制主要是因为机体免疫系统过度激活导致，例如活化T细胞攻击人体正常组织、CTLA-4异位表达引起的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）等，可谓是“成也萧何，败也萧何”。
故而在临床工作中应对采用免疫治疗的患者进行筛选，甄别出可能会发生严重免疫相关不良反应的患者并进行及时的诊断、治疗，所以探索可以预示免疫相关不良反应的生物标志物显得尤为重要。
对此，洪群英教授谈到：“患者在接受免疫治疗过程中，可能引发患者出现相关不良反应的因素有很多。从治疗禁忌症的角度来看，其实并没有使患者绝对不能接受免疫治疗的禁忌症，但根据过往经验，既往有自身免疫性疾病的患者，产生不良反应的概率可能会更高，症状可能更为严重，再比如患有间质性肺纤维化或者慢性阻塞性肺疾病（COPD）等病症的患者，其免疫治疗相关肺炎的发生风险就有可能增高。
对于免疫治疗相关不良反应生物标志物的探索，例如全基因组关联研究（GWAS）筛选易感人群、HLA分型与免疫不良反应相关性的研究等，目前也在积极进展当中。”
炎症因子风暴可能预示着患者更糟糕的预后
此次中山肺癌论坛洪群英教授带来了题为《从炎症因子风暴看免疫治疗副反应诊疗》的汇报演讲，谈到此次汇报，洪群英教授说道：“炎症因子风暴又被称为细胞因子风暴或者细胞因子释放综合征，过去我们更多地将目光着眼于重症感染患者发生的可导致多器官衰竭的炎症综合征。在新冠疫情的大背景下，一些因感染新冠病毒的患者引发了严重的炎症因子风暴，使得这一概念逐渐为人们所广泛关注。”
免疫治疗相关的炎症因子风暴，是患者在接受免疫治疗过程中，体内免疫系统被过度激活，释放出大量炎症细胞因子所引发的不良反应。之所以要关注免疫治疗相关的炎症因子风暴，是因为免疫治疗引起的不良反应往往会累及患者多系统、多器官，引发严重的不良预后，而这将直接影响患者后续抗肿瘤治疗策略。
在正常组织当中，免疫检查点通路可阻断机体过度的免疫反应，而肿瘤细胞利用PD-1/PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等免疫检查点通路这一作用下调了机体产生的肿瘤免疫反应。
而以PD-1、PD-L1以及CTLA-4单克隆抗体为代表的免疫治疗药物，可通过减少免疫检查点通路对机体免疫反应的阻断作用而达到抗肿瘤治疗的目的，但这会降低人体免疫耐受性，进而导致免疫不良反应的发生。
以T细胞为主的活化或免疫细胞溶解，可诱导干扰素γ（INF-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的释放，使巨噬细胞、树突细胞以及其他免疫细胞活化并释放炎性细胞因子，巨噬细胞和内皮细胞还可通过产生大量白细胞介素6（IL-6）激活免疫细胞并形成炎症因子风暴的正反馈通路，从而使大量炎症因子被不断释放，导致相关不良症状的出现。
免疫治疗引起的炎症因子风暴其发生、发展存在很大的个体化差异，既往研究表明，患者接受免疫治疗之后发生相关不良反应的时间、所引起症状的严重性并不固定。“免疫治疗相关不良反应与炎症因子风暴有着密切的相关性，患者一旦发生炎症因子风暴，其不良反应症状往往更为严重，预后也会更差。”洪群英教授强调。
动态监测条件尚不成熟，
希望未来能有更多选择
从炎症因子风暴的角度出发探讨免疫治疗不良反应，是从基础医学角度进行探索。而从临床应用的角度出发，临床肿瘤工作者在实践过程中要如何避免或处理炎症因子风暴的发生，洪群英教授总结如下：
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首先，由于免疫治疗可能会使患者产生严重的不良反应，因此在免疫治疗临床应用过程中，须严格遵循相关规范要求。患者在采取免疫治疗前须接受包括血常规，肝、肾功能、自身抗体以及心脏超声等检测，在完善免疫治疗前充分评估后，方可进行免疫治疗。
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其次，患者在接受免疫治疗过程之中，临床医生需对患者症状、生化指标及影像等进行严格、细致的动态监测。患者出现新的临床症状或既往症状出现加重时，要谨慎考虑是否与所采取的免疫治疗策略相关。
谈到免疫治疗动态监测以及策略调整的相关问题时，洪群英教授分享了一例相关病例。患者在接受治疗时无任何明显不适症状，整体表现良好。但通过生化指标动态监测发现，患者心肌钙蛋白T（cTnT）水平偏高，于是对患者进行心脏彩超、心电图检测，最终证实患者的确出现心肌炎的症状，并判断其与免疫治疗有密切的相关性。
众所周知，一旦患者出现免疫性心肌炎等免疫性炎症极有可能伴随着其他严重的免疫不良反应，临床对于此类患者须立即停止免疫治疗药物的使用，并对患者进行随访，以关注患者是否存在进一步发生炎症因子风暴等严重不良事件的可能性。因此洪群英教授指出：“即便患者在接受免疫治疗时没有出现不适的症状，也需对患者血液生化等指标进行动态监测。”
及时的动态监测，可以帮助医生及时地了解患者病情，以给予患者及时的、有针对性的抗炎治疗。针对发生免疫不良反应的患者可以选择糖皮质激素类、细胞毒类以及钙调磷酸酶抑制剂、生物制剂类免疫抑制药物等，针对发生炎症因子风暴的患者，还可选择静脉滴注丙种球蛋白或血浆置换疗法为其进行治疗。
与此同时，洪群英教授表示：“国内目前多数医疗机构并不具备对患者所发生炎症因子风暴指标水平进行动态监测的能力，而且如何对监测数据进行定量或定性的解读目前临床尚有争议，因此临床目前多数情况下还是给予患者常规诊疗。”
洪群英教授最后说道：“希望未来我们可以从更多角度对免疫治疗引起的炎症因子风暴进行控制，从而有更多选择在保证患者获得免疫治疗更好疗效的同时，不会因发生免疫不良反应而降低患者的生存获益。”
本文仅供医学药学专业人士阅读
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