又获突破性疗法！面对TKI治疗后的NTRK实体瘤，Repotrectinib可抵百万雄师！

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。

NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，早在2018年11月26日，FDA批准Larotrectinib（拉罗替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。近日,FDA 也已授予 repotrectinib 突破性疗法认定，作为具有 NTRK 基因融合的经过TKI预处理的晚期实体瘤患者的潜在治疗选择。

TPX-0005（Repotrectinib）是一款处于研究中的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效针对ROS1和TRKA/B/C（由NTRK1/2/3基因编码），对于使用过TKI治疗的患者有治疗潜力。

批准是根据 TRIDENT-1 试验(NCT03093116) 的 1/2 期最新数据。研究发现，使用repotrectinib治疗ROS1或NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者能得到良好的治疗反应。截止日期 2020 年 10 月 30 日，该药物的安全性在试验的两个阶段共 185 名患者中进行了评估，试验分为两个阶段。

试验纳入的患者先前均接受过TKI治疗，在第 2 阶段部分，共有 15 名患者参加了该试验，其客观缓解率（ORR）为 93%（95% CI，68%-100%）。在数据截止日期 2020 年 12 月 31 日，该试验的 22 名ROS1阳性、TKI 初治 NSCLC 患者，这些患者与研究的 1 期部分合并，并按高于推荐的剂量给药。在从试验的 1 期和 2 期部分汇集的总共 22 名患者中，该药物的 ORR 为 91%（95% CI，71%-99%）。

在研究的第 2 阶段部分接受治疗的 15 名患者中，1 名患者达到病情稳定（SD)。此外，在数据截止日期时对治疗实现部分缓解 (PR) 的 14 名患者中有 1 名转化为完全缓解（CR）。

在研究的两个部分中，Repotrectinib 的耐受性普遍良好，治疗-紧急不良反应 (TEAE)，包括头晕 (58%)、味觉障碍 (43%)、便秘 (32%)、呼吸困难 (31%)、疲劳 (27%)、感觉异常 (25%)、贫血 (22%)、恶心 (20%) 和肌肉无力 (16%)。18% 的患者经历了导致剂量减少的 TEAE，9% 的患者经历了导致停药的毒性。

值得注意的是，repotrectinib 经历的大多数治疗相关 AE (TRAE) 的严重程度为 1 级或 2 级，未观察到 4 级或 5 级 TRAE。

Repotrectinib 已获得 4 项快速通道指定；该药物还在 2017 年获得了孤儿药称号；此前，repotrectinib 被授予突破性疗法指定，用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)且未接受 TKI 治疗的患者。该药物在该患者群体中引发了令人鼓舞的客观反应，且耐受性可接受。

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，是肿瘤治疗的理想靶点。在今年5 月26日，据CDE官网显示，拜耳 Larotrectinib（商品名 Vitrakvi，代号 LOXO-101，拉罗替尼） 上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。

根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI 68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。

2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。

在2021年CSCO大会上，就公布了一项关于Taletrectinib（AB-106）研究的最新结果!本研究，旨在讨论Talectrectinib在NSCLC（非小细胞肺癌）中的安全性与疗效。Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的二代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。此药只要是ROS1或NTRK融合突变就可适用，且不限癌种，是新一代广谱抗癌药！

Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长，但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R（TRKA）和 G623R （TRKC）以及DFG 部分的 G667C（TRKA）。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应，导致亲和力大大下降。基于以上结构特性，研究人员经过大量筛选，发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应，从而大大提高亲和力。

AACR 年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 “溶剂前沿突变”（Solvent Front）的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。

在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗，称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。