基因突变也有『中国特色』：顶级期刊Nature发文，中国人群受有毒中药和吸烟影响最深，肝脏成最大受害者！

癌症是一种基因突变引起的疾病。细胞中的基因突变一步步积累，让细胞一点点获得生存优势，最终不受控制的增殖繁衍，变成了癌症。

这些致癌突变是怎么一步步积累的？不久前，中国医学科学院、北京大学和清华大学等多家单位联合在顶级期刊Nature发表论文，描述了5位老年捐献者遗体中9个不同器官的组织突变情况——体细胞突变积累和克隆扩增十分常见，还有一种“中国特色”突变^[1]。

5位捐献者中收集的样本

这5位捐献者（编号分别为PN1、PN2、PN7、PN8、PN9）年龄在85岁到93岁之间。研究人员在他们的支气管、食道、贲门、胃、十二指肠、结肠、直肠、肝脏和胰腺中收集了一共1800个微活检样本，进行了全外显子测序，并以外周血细胞作为标准比较其中发生的体细胞基因变化。

最终，研究人员一共鉴定出了53592个单核苷酸变异和44个插入或缺失变异，还有零星的拷贝数改变。这些基因突变在不同组织间的分布差异明显，胰腺中的基因突变最少，每个外显子中位有12个突变，肝脏的突变最多，每个外显子中位有76个突变。而贲门、直肠和十二指肠的突变数量也较多，每个外显子中位分别有41个、54个和44个突变。

不过，这些突变大多集中在不表达或低表达的基因中，不同组织中的高表达基因虽然不同，但突变数量都较少。这其实反映了人体内的一种DNA修复机制——转录偶连修复，在一个基因表达的同时修复其中的错误。高表达基因转录得多，更容易被转录偶连修复。

不同组织中的突变数量

在这些基因突变中，研究人员发现了32个典型的癌症驱动突变，包括NOTCH1、TP53、ARID1A、ERBB2等。尤其是食道的样本，73.8%都至少含有一个癌症驱动突变，11%含有3个以上的癌症驱动突变。

另一方面，ARID1A、TP53、NOTCH1和FAT1的突变经常在同一器官的不同微活检中共享，它们可能已经驱动了组织细胞的克隆性扩增。

不同器官中癌症驱动突变数量

研究人员还分析了这5位捐献者基因突变的特征。人体内的基因突变，有些是因为年龄增长等内源性因素造成的，有些则是外源性的致癌物造成的。这些不同因素导致的突变会表现出一些不同的特征。比如，香烟中的苯并芘会引起CC→AA的突变，而马兜铃酸则会让A和T互相转化。

这5位捐献者年龄都在85岁以上，不出意外，研究人员在他们体内都发现了两种年龄相关的突变特征——SBS1和SBS5。这两种突变特征主要存在于肠道组织中，因为肠道组织更新迅速，更容易受到年龄增长的影响。

另外，研究人员还发现了两种外源性的突变特征——与吸烟有关的SBS4和与马兜铃酸有关的SBS22。

5位捐献者不同组织中不同的突变特征分布，红色和黄色分布为吸烟相关的和马兜铃酸相关的

在PN1和PN2两位捐献者的肝脏中，研究人员发现了大量与马兜铃酸有关的突变特征，这两位估计生前没少喝中药。在其他组织中，马兜铃酸造成的突变较少，这也与马兜铃酸主要导致肝损伤和肝癌相一致。

不过和吸烟有关的SBS4突变特征的分布有些出人意料。在PN7、PN8和PN9三位捐献者中都出现了大量吸烟有关的突变特征，但这些突变特征也主要集中在肝脏，甚至比直接接触香烟烟雾的支气管还多。

大概肝脏作为人体中的解毒器官，不管是嘴吃进去的马兜铃酸，还是肺吸进去的尼古丁、苯并芘，到人体内后都要肝脏来处理。肝脏总归逃不掉这些有害物质的毒害。

肝：为什么受伤的总是我

本期Nature还一同发布了另外3篇分析人体组织突变的文章^[2-4]，其中一些结果十分有趣：

● 在人胚胎最初的几次细胞分裂中，每次分裂大约会增加2.4个突变，之后突变的积累大幅减慢；

● 生殖细胞获得突变的速度异常的低，其中可能有特殊的DNA修复机制；

● 8细胞期的人类胚胎，大约只有其中3个细胞发育成了人体，其余5个发育成胎盘等胚外组织。

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参考文献：

[1]. Li R, Di L, Li J, et al. A body map of somatic mutagenesis in morphologically normal human tissues[J]. Nature, 2021: 1-6.

[2]. Coorens T H H, Moore L, Robinson P S, et al. Extensive phylogenies of human development inferred from somatic mutations[J]. Nature, 2021: 1-6.

[3]. Moore L, Cagan A, Coorens T H H, et al. The mutational landscape of human somatic and germline cells[J]. Nature, 2021: 1-6.

[4]. Park S, Mali N M, Kim R, et al. Clonal dynamics in early human embryogenesis inferred from somatic mutation[J]. Nature, 2021: 1-5.