WCLC2021第一弹|KRAS、EGFR、RET齐发力 免疫打出进军驱动基因阳性第一枪

KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）中突变频率最高的驱动基因，2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！

获批是基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。

多达 50% 的NSCLC患者会发生脑转移。针对脑转移NSCLC患者的标准治疗是多西他赛加雷莫芦单抗（Cyramza），但预后不好，亟需更有效的治疗手段。

CodeBreaK 100 研究虽然排除了活动性脑转移患者，但纳入了稳定、无症状的脑转移患者。本次大会公布了AMG510治疗脑转移NSCLC患者的数据。

在基线脑转移患者 (n = 40) 中，中位年龄为 67 (46-83)，并且 98% 的患者 (n = 39) 有吸烟史。大多数患者的 ECOG 体能状态 (PS) 为 1（n = 30；75%），65% 的患者 (n = 26) 接受过既往放疗，20% (n = 8) 接受手术，12% (n = 5) 接受放疗和手术。

在 16 名可评估脑转移患者中，颅内DCR为 88%（n = 14）。

脑转移患者的中位PFS)为 5.3 个月（95% CI，2.7-9.3），中位总OS 为 8.3 个月（95% CI，7.3-12.5）。

关于安全性，20% (n = 8) 的脑转移患者报告了3 级治疗相关不良反应 (TRAE)，而没有基线脑转移的患者3 级TRAE)发生率为19% (n = 26)。脑转移和无脑转分别有0 名和 2 名患者 (1.5%) 报告了 4 级 TRAE。两组均未发生 5 级 TRAE。

几乎EGFR突变型 NSCLC患者都会对 EGFR TKI 产生耐药性，大约 15% 的患者会发生HER2 旁路耐药。

 2 期 TRAEMOS 研究验证ado-trastuzumab emtansine（TDM1）+ 奥希替尼的组合对 EGFR +NSCLC患者的抗肿瘤作用。

从 2019 年 1 月到 2021 年 4 月，研究人员招募了 34 名接受 EGFR TKI 治疗的疾病进展患者，所有患者通过免疫组织化学 (IHC) 均显示 HER2 过表达阳性（IHC2+ ≥ 10%），患者每 3 周接受TDM-1 3.6 mg/kg ， 奥希替尼每日80 mg 。患者接受 TDM-1周期中位数为 4（范围，1-14）。研究人员每 6 周评估一次临床疗效，主要终点是 ORR；次要终点是 12 周 的DCR、PFS 和 OS。

结果显示，在 27 例可评估疗效的患者中。在治疗 12 周时候，ORR为 11% (n = 3/27) DCR 为 48% (n = 13/27)。中位PFS为 2.7 个月（95% CI，2.1-3.5）。

HER2 IHC 2+ 和 HER2 IHC 3+ 组之间的 ORR（17% vs 7 %） 和DCR（42%vs 53%）没有显著差异。

关于安全性，研究人员未观察到 4/5 级TRAE。20% 的患者经历了 2 级 TRAE，19% 经历了 3 级。五名患者因毒性而停药，包括肺炎（n = 2）、左心室射血分数降低、恶心和胃痛/疲劳（各 n = 1）。

这是在EGFR突变型 NSCLC患者 HER2 旁路激活耐药中结合 TDM-1 +奥希替尼耐药的首个数据。但临床疗效有限。

靶向治疗是驱动基因阳性的NSCLC患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。而此次大会报道了阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。

2015年7月至2021年7月间，研究纳入97例晚期NSCLC，中位年龄60岁，95%腺癌，47%脑转移，13%软脑膜转移，36%肝转移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突变，2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。

53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。

在可评估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突变患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；脑转移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；软脑膜转移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝转移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。

ITT人群，中位OS 8.85个月，脑转移患者中位OS 8.1个月，软脑膜转移患者中位OS 5.7个月，肝转移患者中位OS 8.6个月，EGFR突变患者中位OS为7.6个月。

34%的患者需要化疗药物减量，培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些，减量比例更低。5例患者因大肠梗阻，颌骨坏死，蛋白尿，肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止，阿替丽珠单抗。2例患者死于胃肠穿孔。

Selpercatinib（LOXO292），是一种选择性RET抑制剂，在2020年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。LOXO-292作为RET靶向药，此次在WCLC公布了最新研究结果，本试验LIBRETTO-321是一项正在中国进行的开放标签、多中心Ⅱ期研究。截至2021年3月25日，试验共纳入了77名局部晚期或转移性成人肿瘤患者。

患者共分为3个队列：

1、晚期RET实体瘤进展或耐药患者（N=30）；

2、晚期RET有或无既往治疗（N=26）；

3、先前没有接受过治疗有RET突变和不符合1、2队列研究的患者。

这些患者口服Selpercatinib 160 mg BID，28天为一个周期，直至疾病进展。

IRC对RECISTv1.1测评的试验主要终点为ORR,次要终点为DoR等。

试验结果：PAS NSCLC(N=26)与ALL NSCLC（N=47)组相比，中位随访时间为9.7个月vs10.3个月(3名非靶向病变未纳入）；ORR（95%Cl)分别为69.2%、61.1%、87.5% vs 66.0%、58.3%、90.9%。

在RAS组试验中IRC评估的ORR为69.2%（95%Cl，48.2-85.7），在中位随访的9.7个月中有94.4%的应答率；在ALL NSCLC组实验中ORR为80%在中文随访的10.3个月中有96.8%的应答率。且在实验过程中，Selpercatinib的耐受性良好大多数AES都是可处理、可逆的。本次实验的发现与之前的全球和亚洲人亚组的实验数据相符，对中国RET融合阳性NSCLC患者带来生存获益。

普拉替尼(pralsetinib，BLU-667)BLU-667可以有效抑制各种RET突变和融合驱动的NSCLC和甲状腺癌异种移植物的生长，而不抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）。

通过抑制对多激酶抑制剂产生耐药性的初级和次级RET突变体，BLU-667具有克服和防止临床耐药性出现的潜力。

2021年3月23日，NMPA批准基石药业申报的RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）用于治疗既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是国内获批上市的首款RET抑制剂，意义重大！

在本次WCLC大会上ARROW研究也有了最新进展，本次会议除更新后线NSCLC数据外，首次报道1L NSCLC数据，这项全球多中心、开放标签的I/II研究，探索RET抑制剂普拉替尼治疗晚期RET融合阳性实体瘤结果。

ARROW研究包括I期的剂量递增部分和II期的剂量扩展部分。

对于1期试验，截至2021年4月12日，共纳入68例患者RET阳性融合的NSCLC中国患者（37例此前接受过铂类治疗，31例首次接受pralsetinib治疗）且入组的既往经治患者多为后线患者，其中一半接受pralsetinib作为后线治疗。患者均预先接受MTC检查，并接受了普拉替尼400 mg每日一次（QD）的治疗。

II期的剂量扩展部分，主要分为9个队列，共585人，其中G2与G8队列数据亮眼！

试验的主要终点为ORR和pralsetinib的安全性，次要终点为DCR、DoR、PFS与OS等。

实验结果：在后线治疗的中位随访时间17.0个月中，患者的ORR为66.7%（95%Cl,48.2-82.0,CR 3.0%,PR 63.6%)，DCR为 93.9%（N=33）；一线治疗的中位随访时间8.2个月中，患者的ORR高达 80%（95%Cl，61.4-92.3，CR 6.7%, PR 73.3%)，DCR则为 86.7%（N=30）！

本次研究还发现pralsetinib对后线患者中位起效时间1.89个月，9个月DoR为50%；一线患者的中位起效时间1.87个月，9个月DoR为38.3%。具有起效快，疗效持久的特点！

从LIBRETTO-321与ARROW的试验结果来看，中国患者显示出与全球人群相似的疗效！且但从数据来看，无论是先前是否接受过治疗，selpercatinib比pralsetinib的ORR略胜一筹(72.2% vs 66.7%;90.9% vs 80.0%） 。

在安全性方面，中国患者甚至比全球人群的数据更好！