第二款RET抑制剂塞尔帕替尼报上市 肺、甲状腺髓样、甲状腺三大癌种直接受益

近日，CDE官网显示，礼来的转染重排（RET）抑制剂Selpercatinib（塞尔帕替尼、LOXO-292、Retevmo）拟纳入优先审评，适应症包含：（1）RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；2）RET突变的需要系统性治疗的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者；3）RET基因融合阳性的需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。

塞尔帕替尼是继今年3月普拉替尼(pralsetinib，BLU-667)获批用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗后有望第二个上市的RET 抑制剂，且适应症更广。

2020年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。

LOXO-292作为RET靶向药，开展了全球首个RET选择性抑制剂的III期研究。在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中，纳入了RET融合的晚期NSCLC患者，使用LOXO292（Selpercatinib）进行治疗。结果显示，总人群的ORR达到68%，DCR为94%。对于脑转移患者，ORR为91%，DCR为100%！可见，LOXO292不仅高效，入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月，中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。

2020年WCLC公布了LOXO292治疗RET阳性NSCLC亚洲患者的数据，研究分析了全球各中心的亚洲人40例[日本（12例），韩国（11例），新加坡（5例），香港（5例），美国（5例），澳大利亚（1例）和法国（1例）]。 结果显示：亚洲患者ORR为60%，DCR为90%,中位随访的12个月未达到中位DoR。

LIBRETTO-001试验的ORR和DoR结果。该研究既纳入了初治患者，也纳入了经治的各种晚期实体肿瘤患者，包括RET融合阳性的NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌以及其它RET改变的实体肿瘤。结果如下：

图片来源：礼来官方微信

RET基因是原癌基因，RET异常表达会驱动癌症的发生。2017年《Clin Cancer Res》发表的在4871例已测序的癌症中，发现 RET变异总体频率为1.8%。RET常见的异常呈现方式有突变（38.6%）> RET融合（30.7%）> RET扩增（25%）> RET重排（3.4%）> RET CNV Gain（1.1%）= RET CNV Loss（1.1%）。

RET基因变异通常在MTC、MEN2A/B、PTC、NSCLC、CML等肿瘤中广泛存在，并且不同癌种的RET突变类型及频率差异较大

目前，NSCLC最新版（V5）NCCN指南建议针对RET融合的NSCLC患者，优先推荐塞尔帕替尼和普拉替尼，在一些情况下使用凡德他尼和卡博替尼。

与塞尔帕替尼同样处于优先推荐的是普拉替尼，普拉替尼也是我国上市的收个RET抑制剂，普拉替尼国内的获批是基于2020年WCLC大会上公布全球性I/II期的ARROW研究中国内患者的数据结果。截至2020年5月22日， 共纳入10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者。结果显示：32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% (95% CI: 38-74%), 包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例部分缓解待确认。疾病控制率为97%，其中1例不可评估，该研究结果与全球结果一致,且该药在中国患者人群中的安全性及耐受性良好。期待后续报道更多脑转移的数据。

普拉替尼除了可用于治疗化疗后进展的RET融合阳性的NSCLC患者，普拉提尼一线治疗RET融合的NSCLC患者，以及治疗RET突变的甲状腺癌患者，疗效更优。目前FDA已经授予普拉替尼3大适应症：

• 用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者（2020.9.4）。

• 用于治疗RET突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌成年及12岁以上儿童患者，（2020.12.2）

• 用于治疗RET融合突变阳性、需要进行全身治疗联合放射性碘治疗的难治性晚期或转移性甲状腺癌患者。

靶向药物逃不掉的诅咒，耐药。对于RET抑制剂耐药后的处理，也是很多患者在初期选择RET抑制剂的时候需要考虑的后路。目前针对RET耐药后有两大新药再研发。

RXDX-105是Ignyta公司开发的强力RET抑制剂，2017ESMO大会报导了一项试验， 13例KIF5B-RET融合NSCLC患者的客观有效率是0%，而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%。显而易见，RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。

第二款药物是TPX-0046，这是针对RET抑制剂耐药的第二代抑制剂，在一项临床前研究中，该药物对多种RET改变的细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型具有活性。