2018年，FDA就已授予“可乐”组合在肾癌领域的突破性疗法认定！2020ASCO会议上公布了可乐组合后线治疗肾透明细胞癌患者的临床数据。共入组了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，58%的患者先前已经接受过2种以上疗法，包括PD-1/PD-L1疗法、PD-1/PD-L1联合其他抗血管药治疗，属于PD-1/PD-L1耐药患者。结果显示，总体ORR为55%，PR为55%；mDOR为12个月(95%CI:9-18)，mPFS达到11.7个月(95%CI:9.4-17.7)，12个月PFS率为45%(95%CI:32-57)；mOS尚未达到(95%CI:16.7-NR)，12个月OS率为77%(95%CI:67-85)。
而此次RCC一线适应症的申请是基于CLEAR 3期试验（KEYNOTE-581 / Study 307）的研究结果。研究显示，与舒尼替尼相比，可乐组合可获得更长的PFS，中位数分别为23.9个月和9.2个月（HR，0.39；95％CI，0.32-0.49；P <.001）,疾病进展风险降低61%。OS也显著延长（HR，0.66；95％CI，0.49-0.88；P = .005），ORR分别为71.0％和36.1％。
2019年9月，“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果。纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者，ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR，26例（27.7％）患者达到PR，中位PFS为7.4个月。
而本次新适应的申请是为铂类化疗后的晚期子宫内膜癌，不论是否是MSI-H或dMMR患者。基于KEYNOTE-775 /309研究，在2021年SGO年会上的数据显示，经铂类化疗的患者，二线使用可乐组合相较于化疗，总生存期（OS）显著延长，18.3个月vs 11.4个月（HR，0.62；95％CI，0.51-0.75；P <.0001）。可乐组合组合化疗组的无进展生存期（PFS）中位数分别为7.2个月和3.8个月（HR，0.56；95％CI，0.47-0.66；P <.0001）。客观缓解率（ORR）分别为31.9％何14.7％（P <.0001）。
错配修复完整（pMMR）患者和所有患者的OS
2020WCLC会议公布可乐组合后线治疗晚期NSCLC的疗效。仑伐替尼单药治疗25例RET融合的NSCLC患者，ORR为16%，PFS为7.3个月。K药联合仑伐替尼后线治疗晚期NSCLC的一项1b/2期临床试验，显示ORR为33%。一项用帕博利珠单抗+铂双联化疗± 仑伐替尼一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的随机、双盲、III期临床试验（LEAP-006）。K药±仑伐替尼一线治疗晚期NSCLC患者的 3 期随机双盲试验（LEAP-007）也在开展中。
2021 ASCO-GI会议中报道了K药联合仑伐替尼治疗31例既往接受过2种治疗方案的晚期胃癌患者，结果显示ORR为10% ，其中1例有CR(3%)， 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月)，DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。整体来说，在接受过2种既往治疗方案的晚期胃癌患者中，可乐组合显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于这些数据，胃癌队列的登记人数已经扩大到100例患者。
2021 ASCO-GI会议中也报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果，共纳入31例经治的胆道肿瘤患者，接受仑伐替尼20 mg，每日一次，帕博利珠单抗200 mg，每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位PFS为6.1个月；中位OS为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。基于这些数据，BTC队列的登记人数已经扩大到100名患者，我们也期待后续的更新数据会更好！
2019年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间，KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。
在数据截止日（2020/6/10）时，该研究纳入103例经过PD-1或PD-L1单抗单药治疗，或者联合其他免疫检查点抑制剂治疗进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。中位随访时间为12个月，ORR为21.4％（n = 22），其中CR（完全缓解率）为1.9％（n = 2），PR（部分缓解率）为19.4％（n = 20）。中位DOR为6.3个月。中位PFS为4.2个月，其中73.8％的患者疾病进展或死亡，而9个月PFS率为26.2％（95％CI：17.4-35.9）。中位OS为13.9个月（95％CI：10.8-NR）。
LEAP-005研究的肠癌队列数据显示，该研究纳入32例MSS型CRC患者，其中经过可乐组合治疗，有7例患者病灶有缩小，ORR为22%，DCR为47%。
2020年JCO杂志发表了一项帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗实体瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究结果。
这项Ib/II期多中心研究为剂量探索及剂量扩增试验。1b期研究得出的推荐剂量为仑伐替尼20mg/天，帕博利珠单抗200mg/3周一次。II期研究的主要终点为24周的ORR。共纳入了137例晚期实体瘤患者，包括30例肾癌、23例子宫内膜癌、22例头颈鳞癌、21例黑色素瘤、21例非小细胞肺癌及20例尿路上皮癌患者，大部分患者（75%）既往都接受过系统治疗。
结果显示，该组合在各个癌种的疗效都非常不错，ORR（客观缓解率）至少在25%以上，最高达到了70%。DCR（疾病控制率）也都能控制在70%之上。此外，中位DOR（缓解持续时间）都在8.2个月以上，部分组别仍未达到。
非小细胞肺癌：总ORR为33%，24周的ORR也是33%，其中有1例完全缓解（CR）。DCR为80%。中位DOR为10.9个月，中位PFS（无进展生存期）为5.9个月。
肾癌：总ORR达到70%，24周的ORR为63%。DCR达到97%。中位DOR为20个月，中位PFS为19.8个月。
子宫内膜癌：总ORR为52%，24周的ORR为52%，其中两例达到CR。DCR为96%。中位DOR未达到。中位PFS为9.7个月。
头颈鳞癌：总ORR为46%，24周的ORR为36%。DCR为91%。中位DOR为8.2个月。中位PFS为4.7个月。
黑色素瘤：总ORR为48%，与24周ORR相同。DCR为81%。中位DOR为12.5个月，中位PFS为5.5个月。
尿路上皮癌：总ORR与24周ORR一样，都是25%。DCR为70%。中位DOR未达到。中位PFS为5.4个月。
为了评估K药联合仑伐替尼治疗肿瘤的疗效，默沙东和卫材开展了LEAP（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）系列临床研究项目，从LEAP001-LEAP012共12项研究。针对13种肿瘤类型（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌）进行疗效分析。
免疫治疗联合抗血管具有协同作用，可乐组合在临床上展现出很好的疗效，未来无限潜力。期待未来更多临床数据的发布，推进适应症的获批。
参考资料
https://www.onclive.com/view/fda-approves-pembrolizumab-plus-lenvatinib-for-frontline-advanced-rcc
Merck and Eisai receive priority review from FDA for KEYTRUDA (pembrolizumab) plus LENVIMA (lenvatinib) applications for advanced renal cell carcinoma and for advanced endometrial carcinoma. News release. Merck. May 6, 2021. Accessed May 6, 2021. https://bit.ly/2PYnqtM
Matthew H. Taylor et al. Phase IB/II Trial of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma, Endometrial Cancer, and Other Selected Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol 2020
本文仅供医学药学专业人士阅读
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