靶向+免疫，再添一把“火”！KRAS阳性非小细胞肺癌治疗的“究极形态”会是什么？

2021年似乎是一个前沿医疗科技井喷式发展的年份。这种发展不仅体现于技术水平的提升、新药的问世，体现于原本没有治疗精准手段的癌症开始被纳入靶向治疗的适应症覆盖之下，也同样体现于癌症患者以及非患者人群对于前沿新药、新技术的关注度大幅提升。

越来越多的非患者群体开始关注这些前沿的医药科技，开始关注免疫药、单克隆抗体，开始关注放疗的技术进步；患者们也有了更多的渠道去了解那些与自身治疗息息相关的新药，就比如五月底、六月初最大的热点新闻之一——全球首款KRAS抑制剂Sotorasib（AMG-510）的震撼上市。

但Sotorasib的上市并非最后终点，紧随其后的还有许多项针对KRAS突变患者的重磅研究，就比如刚刚开启了临床试验的一项“靶向+免疫”方案，以及为数众多的同靶点新药。

今天，小汇将带领大家共同学习这些在KRAS突变非小细胞肺癌的治疗中占据了“一席之地”的重磅研究，和大家一起来了解一下，目前KRAS突变有哪些最前沿的治疗手段？除了已经上市的药物以外，还有哪些KRAS突变患者可以期待的新药？

我们常说的KRAS是一种基因的名字，属于RAS家族，而它编码合成的蛋白质名称为K-ras。在整个细胞生长的信号调控中，RAS家族基因合成的蛋白质起着枢纽的作用。

这样的信号传递机理，导致的正是KRAS突变患者对于EGFR抑制剂原发耐药的结果。以靶向治疗为例，帕尼单抗是首款将KRAS作为预测疗效的生物标志物写入适应症当中的EGFR抑制剂。在一项前瞻性临床试验（NCT00364013）中，研究者分析了帕尼单抗联合或不联合化疗（FOLFOX4）治疗KRAS突变、其它RAS突变以及非RAS突变患者的疗效。

结果显示，在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。

如此关键性的地位，直接导致的结果是，因(K)RAS突变导致的癌症，不仅种类非常多，在所有癌症当中的占比也很高。有统计结果认为，近三分之一的人类癌症因KRAS突变导致。

至此，KRAS突变及其治疗的重要性尽显。

笼统地说，既然KRAS的地位相当于一个“枢纽”、沟通内外，那么抑制它的作用效果、并且杀伤这部分因KRAS突变而癌变的细胞，自然也就有至少五类思路。

第一，限制它的上游通路。

这样的思路在KRAS突变癌症的治疗中并没有发挥理想的效果，EGFR抑制剂等甚至被证实，对于KRAS突变患者的疗效更差。

第二，限制它本身。

尽管KRAS突变的重要性一直备受关注，但相关药物以及治疗方案的研发进展一直不太理想。自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。

直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）杂志上的文章，公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点，实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。

至2019年，Sotorasib（AMG510）同样在Nature震撼登场，才向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史，KRAS抑制剂的研究终于走上了正轨。

Sotorasib的获批基于关键性的Ⅱ期CodeBreaK 100试验结果。根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。

这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。

对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。

此外，Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效，整体缓解率为7.1%，疾病控制率76.2%。

同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力，有望成为第二款正式获批上市的KRAS抑制剂。

根据其研发公司Mirati公开的研究结果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。

根据进一步分析的结果，同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。

2019年5月，ARS-3248这款来自Araxes Pharma公司子公司Wellspring Biosciences的新药，正式获得FDA批准开始进行临床试验。这同样是一款以KRAS G12C为靶点的新药，作用机理与Sotorasib及Adagrasib等相似，因此也具有非常值得期待的潜力。

目前这款药物的Ⅰ期临床试验正在进行中。

随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。

第三，限制它的下游通路。

以RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路为例，当上游（RAS或RAF）发生突变、过表达时，阻断下游的MEK，同样可以影响整条通路的作用效果，进而抑制癌细胞的增殖。

基于这样的思路，研究者们进行了使用MEK抑制剂、PIK3CA抑制剂等药物治疗KRAS突变患者的临床试验，收获了一定的效果。

ASCO大会上曾经公开了多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者的疗效，整体缓解率为33%，中位无进展生存期4.1个月，中位总生存期11.1个月。

第四，寻找KRAS的合成致死伴侣。

简单地说，当癌细胞的KRAS发生突变，又使用药物抑制KRAS的合成致死伴侣靶标之后，癌细胞的细胞周期会发生停滞，最终导致癌细胞凋亡。

目前已经查明的KRAS突变癌症（以结直肠癌为例）合成致死伴侣靶标包括PLK1，部分PLK1抑制剂已经在结直肠癌的治疗中发挥了出色的效果。

Onvansertib（PCM-075）是一款新型PLK1抑制剂，研究者在2021年ASCO胃肠道研讨会（GI）上公开了其二线治疗KRAS阳性的转移性结直肠癌患者的疗效。

根据已经公开的Ⅰ期临床试验结果，患者的整体缓解率达到42%，其中1例患者进行了根治性的手术；67%的患者缓解持续时间在6个月到13个月之间。

通常来说，发生了KRAS突变的结直肠癌患者，二线治疗的整体缓解率只有约5%，即只有5%的患者能够在现有方案的治疗下得到临床缓解；而这部分缓解患者的中位无进展生存期是5.7个月，中位总生存期不足12个月。基于这样的结果，研究者预计将开展Onvansertib的第2阶段试验。

第五，使用免疫方案治疗。

在各类靶向治疗药物问世之前，免疫药物与化疗药物曾是KRAS突变患者最重要的治疗方案选择。我们检索到了一篇荟萃分析，共统计了9项研究、1716例KRAS突变患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的结果。

分析的结果显示，与KRAS阴性的患者相比，KRAS阳性的患者的缓解率和6个月无进展生存率更高。值得注意的是，这项荟萃分析中还指出，KRAS阳性的患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益要超过传统化疗。

换句话说，如果没有疗效更确切的靶向治疗药物可用，KRAS突变阳性的患者可以考虑在医生的指导下尝试免疫治疗，期望疗效很可能会比传统化疗要好。