尚无重磅炸弹，强生、罗氏、GSK加入，乙肝领域哪些在研药物值得期待？

通过多年的研究，已对HBV复杂的生命周期进行了较为细致的分析，且提出了多个潜力靶点。

HBV病毒首先通过乙肝表面抗原（HBsAg）协同转运至肝细胞内，随后，病毒通过释放衣壳在细胞中转运到核孔，HBV进一步释放环状DNA（rcDNA），以传递到细胞核。在细胞核中，rcDNA被宿主聚合酶转化为共价闭合环状DNA，即cccDNA，其可以低拷贝数存在于受感染的肝细胞中。

cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，虽然其含量较少，每个肝细胞内只有约5～50个拷贝，但对乙肝病毒的复制以及感染状态的建立具有十分重要的意义，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，被认为是抗病毒治疗的最主要目标。而该过程所相关的蛋白质和酶也自然被认为是已被证实或潜在的治疗靶点；如HBV聚合酶/逆转录酶（pol/RT）、乙型肝炎x蛋白、核心蛋白、乙型肝炎e抗原（HBeAg），等等。

（参考：doi.org/10.1016/j.cld.2019.04.006）

虽然，HBV尚无法根治，但目前已有多个药物用于临床病程的控制，如经典的拉米夫定、阿德福韦酯、替诺福韦，等等。

➣ 拉米夫定

属核苷类似物，是目前对慢性HBV治疗最有效的一线药物，作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。但由于该药不能清除细胞内HBVcccDNA的复制，对乙肝病毒cccDNA没有作用，停药后复发率高，长期应用可导致病毒变异。

国内对于该品种的注册申报企业主要有：葛兰素史克、上海迪赛诺、安徽贝克生物、石家庄龙泽制药、万全万特制药、福建广生堂药业、北京福源医药、安徽省先锋制药、山东罗欣药业、中孚药业，等等。

➣ 阿德福韦酯

一种无环单磷酸脱氧腺苷类似物，于细胞内被激酶磷酸化为具有活性作用的二磷酸盐，此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷竞争，抑制乙肝病毒DNA聚合酶，或通过整合到病毒链后使其发生链终止。大规模临床研究显示，在治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙肝过程中，阿德福韦酯发生耐药变异较晚，且发生率低。

国内对于该品种的注册申报企业主要有：北京双鹭药业、正大天晴药业、福建广生堂药业、葛兰素史克、齐鲁制药、上海益生源药业、辰欣药业、杭州中美华东制药、南京威尔曼，等等。

➣ 恩替卡韦

为鸟嘌呤核苷类似物，对HBV多聚酶具有抑制作用；能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，细胞内的半衰期为15h。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，以抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的活性。

国内对于该品种的注册申报企业主要有：中美上海施贵宝制药、福建广生堂药业、山东鲁抗医药、海南中和药业、正大天晴药业、江西青峰药业、湖南华纳大药厂、苏州东瑞制药、山东新时代药业、湖南千金协力药业，等等。

为了攻克乙肝，研究一直从未停滞，且大多研究认为治疗乙肝的最终目的是消除核内cccDNA，或者抑制cccDNA的转录活性。现，研究的方向主要集中于控制病毒侵入、抑制病毒DNA转录、抑制病毒粒子的包装和释放，尤其是封闭和降解cccDNA，等；《Clin Liver Dis》总结当下HBV药物Pipeline如下。

继HCV治疗药物取得里程碑突破后，过去几年，研究者对HBV的治疗研究兴趣再次复苏，是20多年后首次开始探索HBV pol/RT以外的多个新靶点；尽管当下尚未见重磅炸弹的影子，但从上述药物开发管线不难看出，随着分子生物学的突破，以及新疗法的推出，HBV必将如同HCV一样，得到最为有效的控制！

参考：
1.Drugs in the Pipeline for HBV. doi.org/10.1016/j.cld.2019.04.006
2.Global Epidemiology of Viral Hepatitis. doi.org/10.1016/j.gtc.2020.01.001
3.CDE官网