文章来源：VIP说
肿瘤的传统疗法通常不能持续起效，调节免疫反应的免疫检查点的发现改变了癌症治疗，为更多的转移性癌症患者提供了长期的临床缓解和治愈可能。
最近在《Cancer Discovery》（IF：29.5）上的一篇文章，综述了免疫检查点治疗（ICT）的基本原理和ICT在临床上的现状。未来十年，在新技术支持下，我们将更好地了解如何将免疫检查点治疗与其他疗法相结合，从而改善癌症预后。
北京大学人民医院肝胆外科主治医师，医学博士，毕业于北京大学医学部，师从我国著名肝胆外科专家冷希圣教授。
专业特长：肝脏肿瘤，胆道系统肿瘤，胰腺肿瘤，门静脉高压症，甲状腺肿瘤。
目前FDA批准了50多个用于人类癌症治疗的ICT，总结见下表。
2011年，首个ICT——ipilimumab（抗CTLA-4）被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。III期试验表明，与疫苗或化疗相比，其总体生存率提高。由于ICT存在假性进展的矛盾现象（即肿瘤先生长，然后再回缩），传统的肿瘤测量方法无法充分体现ICT的优势，生存期是证明ICT获益的最重要指标。接受ipilimumab治疗的患者，约20%获得了超过3年的长期生存，一些患者的生存期为10年，证实了ICT疗效。其他CTLA-4单抗和新形式的抗CTLA-4疗法（包括增强ADCC的糖基化抗体和降低全身活性以提高安全性的前药形式）正在研究中。
2014年，PD-1抑制剂被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。PD-1/PD-L1抑制剂现已被批准用于多种肿瘤类型，包括皮肤癌、泌尿生殖系统肿瘤、肺癌、头颈癌、乳腺癌、淋巴瘤、妇科肿瘤和胃肠癌等。PD-1单抗也被批准用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）或高肿瘤突变负荷（高TMB）的癌症患者，无论肿瘤类型如何，具体总结见上表。
尽管ICT单药有很好的疗效，但只有20%-30%的患者有反应。多个抗CTLA-4联合抗PD-1/PD-L1的临床试验表明，在不同的癌症类型中，包括黑色素瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、NSCLC、恶性胸膜间皮瘤和结直肠癌（MSI-H/dMMR）等，联合比单药有更高的缓解率。长期随访显示，一部分黑色素瘤和肾细胞癌患者的生存期延长，ICT联合治疗正在多种肿瘤类型中积极研究。
为提高缓解率也促使了ICT与其他抗肿瘤药物（如化疗）的联合，机制为假设化疗通过诱导肿瘤细胞死亡来杀死肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制细胞，同时增加对肿瘤抗原的暴露，从而增强宿主免疫系统对肿瘤细胞的识别和清除。ICT与同步和/或序贯化疗联合的III期临床数据显示，NSCLC、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞状细胞癌的总生存率和/或无进展生存率获益。同样，ICT联合靶向治疗对子宫内膜癌、肾癌和肝细胞癌等也证明了临床获益。
随着联合治疗的推行，irAE发生的风险增加。irAE可以影响任何器官，严重程度从轻微到致死性不等，早期识别和治疗irAE可以防止其进展为严重事件。目前正在努力研发用于早期预测irAE的生物标志物，包括基于血液的生物标志物，如CD8 T细胞克隆扩增，血清自身抗体等。随着irAE相关机制逐渐清晰，一个主要问题将是irAE的机制是否可以成功地与抗肿瘤功效的机制分离。
了解ICT的反应机制和抵抗机制，通过调节免疫反应的途径制定合理的联合策略，至关重要。
前列腺癌是一种“冷”肿瘤，研究表明其浸润性T细胞少，PD-1/PD-L1的表达极少，抗PD-1单药对转移性前列腺癌缺乏显著临床获益。雄激素受体拮抗剂恩扎鲁胺联合抗PD-L1的III期临床试验未能达到提高总生存率的主要终点，抗CTLA-4联合放疗的III期研究也未能达到其主要终点。在这些数据基础上，探寻能够增加肿瘤浸润性T细胞，从而增加TME中PD-1/PD-L1表达的疗法与ICT联合，将是未来免疫治疗的策略。
免疫性冷肿瘤，如多形性胶质母细胞瘤（GBM），肿瘤浸润性T细胞少，但免疫抑制性髓样细胞较多。研究发现GBM特异性CD73hi髓样细胞群，使用抗PD-1治疗后仍持续存在。CD73基因敲除的小鼠，ICT提高了其存活率。这些为确定CD73作为特异性免疫治疗靶点改善GBM对ICT的应答提供了基础，也为GBM的未来临床试验提供了一个组合策略。其他髓系特异性靶点，包括趋化因子受体（CXCR4、CCR2和CSF1R）、细胞内介质（IDO1和PI3Kϒ)、促血管生成药物（VEGF受体、Sema4D和Ang-2）也在探索中。
免疫亚群的功能和表型状态对ICT的反应起重要作用。细胞可塑性通常由表观遗传机制驱动。研究表明，EZH2是在细胞可塑性中起重要作用的关键表观遗传酶，CD28信号导致T细胞EZH2表达增加，抗CTLA-4增加CD28信号，从而导致T细胞EZH2表达增加。临床前研究证明，EZH2抑制剂联合抗CTLA-4治疗可提高生存率。这些研究为EZH1/2抑制剂与联合抗CTLA-4治疗对ICT有原发性耐药性的泌尿生殖系统肿瘤奠定了基础。
ICT的主要挑战之一是缺乏优势人群选择的预测性生物标志物，使用单一生物标志物是不够的，捕获宿主和肿瘤免疫生态系统属性的生物标志物组合策略必不可少，见下图。
在许多癌症类型中，高肿瘤突变负荷（TMB）与ICT的反应有关。抗PD-1（pembrolizumab）获得FDA批准用于治疗具有高TMB的进展期儿童和成人实体瘤。未来关于TMB作为ICT生物标志物的研究将解决阈值验证问题，并对不同突变模式的免疫原性提供深入理解。另外，随着疫苗疗法的发展，利用肿瘤突变产生新抗原疫苗，联合ICT，可能有助于制定成功的治疗策略。
2 DNA损伤修复途径：MSI-H/dMMR及同源修复缺陷
DNA损伤和免疫原性之间存在根本联系。以MSI-H/dMMR状态为例，具有DNA损伤修复（DDR）缺陷的肿瘤，由于其高突变负荷和较高的ICT应答率，被预测具有高的新抗原形成率。研究显示，dMMR结直肠癌患者对pembrolizumab的应答率明显高于pMMR患者，这一发现后来扩展到多种肿瘤类型。另外，同源修复缺陷，可通过多种途径增强免疫应答。未来，整合特定驱动基因和突变特征的综合方法，对探究生物标志物至关重要。
通过免疫组化评估肿瘤和/或免疫细胞上PD-L1表达，可以用来选择PD-1/PD-L1单抗治疗人群。然而，某些PD-L1阴性的肿瘤患者中也可以观察到对ICT的反应，这显示出PD-L1作为单一生物标志物的问题。PD-L1的表达受多种因素影响，包括T细胞反应和IFNγ信号转导，肿瘤活检时间和活检部位的变化都可能影响PD-L1表达的检测结果，抗体、组织处理技术和阈值也存在显著差异，因此，未来应将PD-L1表达与其他生物标记物相结合。
20世纪80年代的研究表明，过继来自黑色素瘤患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）可导致肿瘤消退，后来发现TIL与多种肿瘤类型的临床预后相关。TIL作为一种生物标志物正在积极研究中，以指导免疫检查点治疗的患者选择。同样，T细胞排斥是免疫检查点治疗抵抗的机制，某些致癌途径可能使肿瘤利用这种免疫逃避机制。例如，肿瘤细胞内在WNT/β-连环蛋白的激活导致肿瘤微环境中T细胞的排斥。
IFNγ是活化T细胞、自然杀伤细胞（NK）和NK细胞产生的关键细胞因子，是有效抗肿瘤免疫的关键。与临床前数据一致，存在IFNγ途径基因组缺陷的黑色素瘤患者对抗CTLA-4无反应。IFNγ 诱导一系列靶基因，IFNγ相关基因高表达的肿瘤对ICT有较好的临床反应。为开发IFNγ作为ICT的前瞻性生物标志物，相关研究正在进行中。
三级淋巴结构（TLS）是近年来出现的对ICT有反应的几种肿瘤类型的生物标志物，包括肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肉瘤和尿路上皮癌。TLS或TLS样结构由T细胞、B细胞、树突状细胞和其他抗原呈递细胞组成，多种趋化因子和细胞因子参与吸引这些细胞类型并形成TLS。确定驱动TLS形成的具体机制，以及确定这些机制是否可以在其他无反应的肿瘤中诱导TLS的形成，十分重要。
尽管上述许多生物标志物与ICT反应相关，但许多研究都是回顾性的，需要通过前瞻性临床试验进一步验证。由于肿瘤间和肿瘤内固有的异质性，多种细胞类型的复杂相互作用，以及不断进化的肿瘤免疫微环境，单一的生物标志物的效用是有限的，近期研究表明，现有生物标志物的组合比单一生物标志物具有更好的预测能力。
ICT领域已经扩展到许多不同的肿瘤类型，为癌症患者带来许多获益。该领域继续强调其他靶向途径，启动了大量联合研究，未来将为患者带来更多临床获益。
过去十年，与化疗/靶向治疗、放疗和外科手术并列，ICT已经成为癌症治疗的第四大支柱。我们已经看到ICT与化疗和靶向治疗联合取得的成功。未来十年，将ICT与这些癌症治疗支柱方法结合起来，将使更多的患者获益。此外，一些潜在的备选方案，如其他免疫检查点和共刺激受体、表观遗传调节剂和代谢靶点，有望改善ICT的持续性临床反应。
对早期疾病患者进行新辅助治疗或辅助治疗，可能防止疾病复发并提高生存率。新辅助ICT提供了手术降期的可能性，并可提供充足的组织进行完整的肿瘤微环境检测，为后续治疗提供信息。ICT在新辅助治疗中的临床试验已经证明对多种肿瘤类型有临床获益，包括黑色素瘤、Merkel细胞癌、NSCLC、dMMR结直肠癌、尿路上皮癌和乳腺癌。目前正在进行的研究，将进一步深入了解ICT在辅助/新辅助治疗中的应用。
近年来先天性免疫反应在提高整体抗肿瘤免疫力方面的作用越来越受到关注，先天免疫系统由NK细胞、树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞组成。目前已证明，用微生物肽或溶瘤病毒刺激先天性反应，与ICT联合使用，可增强局部和全身抗肿瘤免疫。临床试验正在研究包括编码CD70、CD40配体和TLR4的mRNAs和溶瘤病毒。
肠道微生态系统对ICT的有效性产生了影响，共生肠道菌群与ICT的反应相关。肠道微生物群的干预，如通过粪便微生物群移植、抗生素治疗或饮食，可作为增强对ICT反应的辅助策略。这些策略仍处于探索的早期阶段，但将提供影响ICT的重要数据。
通过共刺激受体驱动激动剂信号的研究越来越受到关注，但是免疫激动剂的发展面临许多挑战，包括靶亲和力、表位选择、受体占有率、Fc-γ-受体相互作用、抗体同种型，以及适当的体外分析，以区分具有针对免疫抑制细胞上表达的共刺激分子的活性的拮抗性抗体和具有针对效应细胞上表达的相同共刺激分子的活性的激动剂抗体。OX40和4-1BB/CD137激动剂已在临床试验中进行了测试。
未来空间转录学工具，如数字空间分析和索引联合检测（CODEX）可能允许我们破译肿瘤内的细胞类型及其相互作用，将单细胞高通量技术纳入临床和临床前研究将有助于更好地描述调节抗肿瘤反应的细胞亚群。另外，与肿瘤活检相比，基于血液的检测（如ctDNA）更易于实施且侵入性更小。开发更好的生物信息学算法，帮助预测新抗原，也将有助于识别更相关的治疗靶点。
未来十年，癌症免疫治疗领域需要纵向发展，即深入了解不同免疫细胞亚群和调节反应的途径；也需要横向发展，即与其他领域相结合，包括癌症生物学、表观遗传学、计算生物学等。ICT还需要扩展到所有肿瘤学领域，以制定联合治疗策略。未来，ICT有足够希望进一步改善癌症患者预后。
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