癌细胞化身“绑架狂徒”！劫持人体肝脏提供更多葡萄糖“赎金”

癌细胞有个特点，特别能吃糖。毕竟它长得快耗能多，对葡萄糖的摄取消耗都远超正常组织。人们也利用癌细胞的这个特点，开发出了PET-CT来检查癌症。

不过癌细胞这么能吃糖，它吃的那么多糖是哪来的？会不会把血糖吃光？这么大的葡萄糖消耗，又会对别的器官产生什么影响？

华盛顿大学的Gary J.Patti就利用同位素示踪，研究了患黑色素瘤后，斑马鱼体内的代谢变化^[1]。他们发现，癌细胞会劫持肝脏，利用丙氨酸循环给自己提供更多的葡萄糖。而一种在肝功能检测中经常出现的酶，或许能成为治疗肿瘤的关键。

为了研究肿瘤状态下机体的代谢变化，研究人员使用了携带BRAF^V600E突变和p53突变的黑色素瘤斑马鱼模型，向其腹腔中注射了C-13标记的葡萄糖。

同位素示踪显示，肿瘤消耗的葡萄糖确实很多，葡萄糖摄取量比肝脏高了16倍，比肌肉高了14倍。不过，得了黑色素瘤的斑马鱼，血糖水平并没有出现明显变化，肌肉组织也能正常的摄取葡萄糖，葡萄糖摄取量与未患肿瘤的斑马鱼相似。

机体一定通过某种途径补充了被肿瘤额外消耗的葡萄糖。

通过对“患鱼”全身组织代谢的评估，研究人员发现，患黑色素瘤后，斑马鱼全身大多数组织中都出现了明显的代谢失调，黑色素瘤广泛地影响了机体的葡萄糖代谢。其中，尤以对代谢中枢——肝脏的影响最为明显。

肝脏是我们身体代谢的一个中枢器官，对葡萄糖代谢有着重要的调节作用。在血糖升高时，肝脏可以摄取多余的血糖，将其转化成糖原储存起来。而血糖降低时，肝糖原又可以分解成葡萄糖释放到血液中，补充血糖。

而等肝糖原消耗光后，肝脏还可以通过糖异生作用，将乳酸、丙氨酸等其它物质转化成葡萄糖。在我们剧烈运动之后，肌肉无氧呼吸产生的乳酸、丙氨酸，就会通过这一途径被肝脏废物利用，合成葡萄糖，也就是乳酸循环和丙氨酸循环。

正常存在于肝脏和肌肉之间的丙氨酸循环（左）和乳酸循环（右）

研究发现，在患有黑色素瘤的斑马鱼肝脏中，被同位素标记的丙氨酸明显增多。肿瘤劫持了再生葡萄糖的丙氨酸循环。

癌细胞从血液中摄取亮氨酸、异亮氨酸等支链氨基酸，利用其与无氧呼吸产生的丙酮酸发生转氨基反应产生丙氨酸，经血液运输到肝脏后进入糖异生，用来合成葡萄糖，同时产生氨氮废弃物。研究也确实发现，携带黑色素瘤的斑马鱼，氨氮排泄量是正常斑马鱼的两倍。这可能也是许多肿瘤患者出现负氮平衡甚至恶液质的原因之一。

ALT抑制剂使肿瘤体积减小一半

丙氨酸循环，不管是肿瘤中合成丙氨酸的过程，还是肝脏中用丙氨酸合成葡萄糖的过程，都需要丙氨酸氨基转移酶的参与。这个丙氨酸氨基转移酶正是肝功能检查中常见的ALT。那抑制了ALT是否能抑制肿瘤的生长呢？

研究人员使用ALT抑制剂β-氯丙氨酸阻断了丙氨酸循环，导致肿瘤中支链氨基酸的积累，血糖水平降低，肿瘤体积也在治疗10天后缩小了一半。抑制ALT可能真能成为一种新的肿瘤治疗方法。

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参考文献：

[1]. Naser F J,Jackstadt M M, Fowle-Grider R, et al. Isotope tracing in adult zebrafishreveals alanine cycling between melanoma and liver[J]. Cell Metabolism, 2021.