多款KRAS新药惊现！疾病控制率高达96%，史上最难治靶点迎来新希望！-咚咚肿瘤科

文章来源：环宇达康国际医讯

近10年，癌症基因组测序取得了前所未有的突破，各类致癌突变如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….的发现，使癌症学家们不断努力研发出一代又一代靶向药物，让癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。

然而，作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。

史上最难治靶点-KRAS

RAS家族基因的发现是癌症研究中的一个关键里程碑！RAS基因的突变会导致永久性的“打开”开关，进而导致细胞不受控制的恶性增值和分裂，从而发生癌症。RAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。

这个家族有三种类型，分别称为NRAS，HRAS和KRAS。尽管这三种突变均可导致癌症，但KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。

既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！近期，针对这一特定的突变类型，终于迎来了曙光！

人类癌症中RAS基因突变的频率和分布

KRAS中的钻石突变“KRAS G12C”

近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。

KRAS G12C在各类癌症中的突变频率

近两年，针对这一特定突变亚型的两大新药取得重大突破！

疾病控制率80.6%！首个挑战KRAS的革命性新药Sotorasib震撼上市！

经过了30年的心血，Sotorasib（AMG510）终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。

AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。

2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前两个月上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名–Lumakras。

这是全球首款针对KRAS的靶向药,终于将KRAS这一最难啃的硬骨头拿下，具有里程碑式的意义！将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望！

这款药物已在多种实体瘤中显示出巨大潜力。

非小细胞肺癌

在2021年2月19日，FDA已对革命性新药AMG510进行了优先审查，用于治疗至少经过一次全身性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，预计将于2021年8月16日之前上市。

临床数据显示，携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后，客观缓解率（ORR）为37.1％，其中包括3例完全缓解和43例部分缓解，疾病控制率为80.6％。中位反应持续时间为10个月。

结直肠癌

在结直肠癌中，大概有40％的患者会出现KRAS突变，当存在这种突变的时候，使用EGFR抑制剂会产生抗药性，临床治疗非常困难，预后差。AMG 510是第一种进入可用于KRAS G12C结直肠癌患者的抑制剂。

最新的结直肠癌数据显示，42名KRAS G12C突变患者都接受了临床标准治疗方案，包括5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康和奥沙利铂[FOLFIRI] 发生耐药或进展。对于如此难治的患者，在接受AMG510治疗后3名患者肿瘤缩小，大约29名患者病情稳定，总体而言，客观缓解率和疾病控制率分别为7.1％（3/42）和76.2％（32/42）。目前二期的临床试验正在进行中。

疾病控制率高达96%！KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效！

Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。原文链接：KRAS新药MRTX849惊现！疾病控制率高达96%，史上最难治靶点迎来新希望！

非小细胞肺癌-疾病控制率96%！

丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说，在参加该试验的51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率高达45％，这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后，肿瘤病灶缩小了30％以上，并且没有进展或扩散。51名患者中的49例实现了部分（PR）或完全缓解（CR）或疾病稳定（SD），疾病控制率高达96％。

下面这张瀑布图清晰的反映出每天接受600 mg Adagrasib(MRTX849) 治疗的非小细胞肺癌患者有96％（49/51）观察到临床获益（DCR）。

有70％（16/23）的响应者肿瘤缩小40％以上。

此外，Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障，对于脑转移的患者也有效，会议上报道了一个患者案例：

一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，既往接受了多种方案的放化疗，PD-1治疗，仍然无法阻止病情进展，出现肝脏和脑部的多发转移，临床上已经没有更好的治疗方案，在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后，肺部病灶缩小67%，脑部病灶消退了！目前仍在接受治疗。

这个数据意义非比寻常，将给KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者新的治疗机会。

结直肠癌-疾病控制率94%！

本次会议上，田纳西州肿瘤医院Sarah Cannon研究所肺癌研究计划和药物开发副主任Melissa L. Johnson博士介绍了31位患有结直肠癌及其他实体瘤的参与者的结果，非常振奋人心。

在可以评估的18名大肠癌患者中，3名（17％）患者客观缓解，其中两名仍在接受治疗。其中17名患者（94％）疾病得到控制，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。

其他实体肿瘤-疾病控制率100%

在可评估的其他实体瘤的六名患者中，其中1例子宫内膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。所有六名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%！

此外，研究人员并没有满足于现状，因为现实中还存在着各种难治性的患者，因此，研究人员正在考虑将Adagrasib(MRTX849)与其他靶向治疗药物结合使用，比如派姆单抗，用于结肠癌的西妥昔单抗，用于NCSLC或结肠癌的SHP-2抑制剂TNO-155，以及用于NSCLC的阿法替尼等等。

比如这位53岁的男性非小细胞肺癌患者，已经接受了数不清的化疗和免疫治疗，但是病情还是进展了，大家可以很清楚的看到他的双肺填满了肿瘤，属于非常晚期的难治性患者，在接受Adagrasib(MRTX849)联合TNO-155治疗一个周期后，颈部的肿块变平，他已经不再需要吸氧和轮椅，3个周期后，肿瘤就奇迹般的开始缩小了，影像学检查证实肿瘤减少了60%!

KRAS G12D抑制剂MRTX1133曙光初现！

此外，在KRAS的亚型中，KRAS G12D也是一种常见的亚突变，其中结直肠癌占45%，胰腺癌占45%，非小细胞肺癌占17％。近期，一款有效，选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力。研究表明，MRTX1133能够结合并抑制处于活动和非活动状态的突变KRAS蛋白。在细胞测定中，MRTX1133对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。

目前，MRTX1133在多类实体肿瘤的模型中显示出个肿瘤中显示出肿瘤消退的潜力，包括胰腺癌和结肠直肠癌。

MRTX1133是一种潜在的一流KRAS抑制剂，它将在2021年上半年继续进行临床试验。

新型癌症疫苗mRNA-5671可针对多种KRAS突变

除了KRAS G12C，G12D，kras还有很多其他的亚型，比如G12V和G13D等。

目前，默克公司和Moderna公司正在开发一种全新的癌症疫苗mRNA-5671，这是一种专门针对KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗。

除了Mirati公司的MRTX849，MRTX1133和安进公司的AMG 510，新型疫苗mRNA-5671外，一种称为羟氯喹的自噬抑制剂和一种阻断MAPK途径中蛋白质的药物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治疗可以减缓在移植了KRAS- 突变的人胰腺肿瘤的小鼠中肿瘤生长并延长存活时间。由于KRAS基因在近30％的癌症中发生突变，包括结肠直肠癌和肺癌，因此这种方法可能适用于很多人。