“甜蜜陷阱”：最让人感到幸福的调味料，可能把人拖入癌症的深渊

糖，大家都很熟悉，跟每个人都息息相关。它是甜蜜的来源，是美味的秘籍，是人们活动最主要的燃料，也是人们长胖的罪魁祸首。

在肿瘤中，糖的作用也很复杂，它既是诱发肿瘤的疑犯，又是肿瘤生长所必需的能源，它有时能激活抗肿瘤免疫，有时又保护了肿瘤细胞。

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糖吃多了易得癌

糖这个东西，在古代可是稀缺品，马可波罗游记中记载中国糖价是半个银币能买1.7公斤糖，还感慨十分便宜。但随着制糖工业的发展，现在，糖已经是一种廉价调味品了。而上世纪80年代可乐等含糖饮料的流行，更是让全世界的糖摄入量大为提升。

与此同时，世界上的肥胖率也开始大增，多少跟糖吃多了有关。肥胖可是多种癌症的一个重要危险因素，肝癌、前列腺癌、卵巢癌等等都跟肥胖有关，也观察到了这些癌症风险与糖摄入量的关系^[1]。

除了肥胖造成的癌症风险升高，糖的摄入还可能额外增加结肠癌的风险，尤其广泛使用的玉米糖浆。

2019年，康奈尔医学院的Jihye Yun等就发现，每天给小鼠喝400μL的25%玉米糖浆，就可以促进结肠肿瘤的生长，小鼠肠道中的高级别腺瘤数量明显增加。这一剂量大概也就相当于每天喝一罐可乐，远不足以引起肥胖^[2]。

玉米糖浆让小鼠肠道腺瘤达到更高级别

这是因为，玉米糖浆里接近一半的糖是果糖。这些果糖直接被被肠道里的腺瘤截留利用，还促进了腺瘤的糖酵解，为肿瘤提供了极为依赖的脂肪酸从头合成的原料。

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肿瘤爱糖，却消化不良

癌细胞跟正常细胞最大的区别就是它长得快，还不受控制。长得快，能量消耗就多，就要吃掉大量的葡萄糖。人们也根据癌细胞这一特性开发出一种检查癌症的特效方法——PET，使用带标记的葡萄糖类似物显示全身的肿瘤病灶。

PET/CT显示全身肿瘤

不过癌细胞吃糖虽多，却有点消化不良，被癌细胞吃掉的糖，大部分都没有被充分利用，只经过简单的糖酵解把葡萄糖分解成乳酸，这被称作Warburg效应。

Warburg效应倒不是癌细胞浪费，它这么做可没安好心，糖酵解对癌细胞的生长扩散可是有大大的好处。比如刚才就提到了，糖酵解可以给癌细胞提供脂肪酸从头合成的原料。

此外，转向糖酵解的代谢方式还会激活癌细胞的PI3K通路，刺激癌细胞分裂增殖^[3]，促进肿瘤转移^[4]。糖酵解产生的乳酸也能调节肿瘤中的巨噬细胞和Treg细胞，抑制抗肿瘤免疫^[5,6]。

针对癌细胞这一代谢变化，约翰霍普金斯大学的Jonathan D. Powell团队开发了一个小分子代谢检查点抑制剂JHU083，它能阻断肿瘤的谷氨酰胺代谢，让癌细胞的Warburg效应瘫痪，使肿瘤微环境中的葡萄糖含量大幅上升^[7]。

在小鼠试验中，JHU083联合PD-1抑制剂，让一种原本对PD-1抑制剂不敏感的结肠癌完全消退，10只小鼠里有9只存活了80天以上。单独使用JHU083也能在20天内让肿瘤完全消退，但之后会复发。

JHU083+PD-1抑制剂使小鼠肿瘤完全消退，存活80天以上

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免疫细胞也吃糖，但让谁去吃有讲究

不久前，我们介绍了肿瘤大肆抢糖会让肿瘤里的Treg细胞没糖吃，增强Treg的免疫抑制能力，保护癌细胞。如果抑制住癌细胞摄取葡萄糖的能力，让Treg吃到糖，就能增强抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。这一方法还跟CTLA-4抑制剂有协同作用。（参考：“饿死癌细胞”又有新理论: 癌细胞抢糖吃, 导致免疫疗效减弱）

但是，其它一些免疫细胞吃糖的结果可能完全相反，比如肿瘤里常常被忽视的中性粒细胞。

洛桑联邦理工学院的Etienne Meylan团队就发现，肺癌里的中性粒细胞，会表达更多的葡萄糖转运蛋白Glut1，摄取葡萄糖的能力相比健康肺组织中的中性粒细胞大为增强^[8]。

而且，在小鼠中选择性敲除中性粒细胞的Glut1，不让中性粒细胞吃糖，可以延缓肿瘤的生长，还会让肿瘤对放疗更为敏感。

敲除中性粒细胞的Glut1使肿瘤对放疗更为敏感

也就是说，中性粒细胞摄取葡萄糖和Treg摄取葡萄糖，对肿瘤的治疗产生了截然相反的影响，要想通过阻止葡萄糖摄取来治疗肿瘤，还真得对肿瘤微环境中的各个组分好好的区分。

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参考文献：

[1]. Hodge A M,Bassett J K, Milne R L, et al. Consumption of sugar-sweetened and artificiallysweetened soft drinks and risk of obesity-related cancers[J]. Public healthnutrition, 2018, 21(9): 1618-1626.

[2]. Goncalves M D,Lu C, Tutnauer J, et al. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumorgrowth in mice[J]. Science, 2019, 363(6433): 1345-1349.

[3]. Xu K, Yin N,Peng M, et al. Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolsterT cell immunity[J]. Science, 2021, 371(6527): 405-410.

[4]. Dasgupta S,Rajapakshe K, Zhu B, et al. Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptionalcoactivator SRC-3 to drive breast cancer[J]. Nature, 2018, 556(7700): 249-254.

[5]. Zhang D, Tang Z,Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histonelactylation[J]. Nature, 2019, 574(7779): 575-580.

[6]. Watson M L J,Vignali P D A, Mullett S J, et al. Metabolic support of tumour-infiltratingregulatory T cells by lactic acid[J]. Nature, 2021: 1-7.

[7]. Leone R D, ZhaoL, Englert J M, et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programsto overcome tumor immune evasion[J]. Science, 2019, 366(6468): 1013-1021.

[8]. Ancey P B,Contat C, Boivin G, et al. Glut1 expression in tumor-associated neutrophilspromotes lung cancer growth and resistance to radiotherapy[J]. Cancer research,2021.