荣昌、乐普、科伦研发热情高涨，国内ADC领域谁主沉浮？

文章来源：新浪医药

 

不久前，乐普生物向港交所主板提交上市申请书，该公司聚焦于肿瘤免疫治疗和以抗体偶联药物（ADC）候选药物为核心的靶向治疗研发，核心产品中有多款ADC药物。

近年来，ADC药物屡屡刷屏，截至日前，全球已有11款ADC药物获批上市。而在国内，荣昌生物、浙江医药、科伦药业、乐普生物等在ADC药物的研发中你追我赶，好不热闹，国内ADC时代即将开启。

一

ADC药物概念

ADC药物是抗体偶联药物的缩写，全称Antibody-Drug Conjugate。ADC药物通过将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。

ADC药物由三部分构成，包括单克隆抗体（Antibody）、细胞毒药物（Payload）和连接子（Linker），三者缺一不可。就单抗而言，重点是针对靶向肿瘤抗原具有高特异性和高亲和力；就Payload而言，重点是癌细胞杀伤效力，毒性作用方式（微管蛋白抑制剂或者DNA拓扑异构酶抑制剂）；就linker而言，需要检查其在血液循环中的稳定性及在靶细胞中内化时释放payload的速度。

当ADC药物进入体内后，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合，肿瘤细胞会将ADC药物内吞。ADC药物进入肿瘤细胞内在溶酶体内分解，释放出活性的化学毒物，通过与DNA小沟或微管蛋白结合阻止肿瘤细胞分裂，发挥杀死肿瘤细胞的作用。

图：ADC药物作用机理

数据来源：Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy，Adam等

二

ADC药物分类

ADC药物的研发始于上世纪中期，科学家发现氮芥通过靶向快速分裂的癌细胞可对肿瘤细胞起到杀伤作用。但由于药物研发的不成熟和技术的落后，早期ADC药物毒性过强，导致针对ADC药物的研发局限于动物试验中。

2000，全球首个ADC药物Mylotarg经FDA批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+的急性髓系白血病。但是，在上市后Ⅲ其试验中，科学家发现Mylotarg存在的严重肝损伤的副作用，联合用药组的死亡率明显高于单独化疗组（5.7%vs1.4%），且未表现出明显的生存收益。鉴于此，辉瑞于2010年将Mylotarg自主撤市。

Mylotarg是第一代ADC药物的代表，在设计上存在诸多缺陷。首先，在抗体上，第一代ADC药物使用的是鼠源单抗而非人源单抗，免疫原性较强；其次，在连接子上，基于赖氨酸的偶联方式均一性不高，Mylotarg裸抗率高达50%；最后，在细胞毒药物上，卡奇霉素药物效力不足，细胞杀伤力不强。此外，脱靶毒性造成药物不良反应率较高，患者难以耐受。

第二代ADC药物改进了药物设计，如使用了以曲妥珠单抗为代表的人源化mAb，免疫原性大幅降低，对肿瘤细胞的靶向性得以提升。在Payload的选择上，更有效的小分子细胞毒药物，如vedotin、emtansine、ozogamicin等被用于临床，提高了ADC药物的临床疗效。但第二代ADC药物依旧存在均一性低等不足，依然存在很大的进步空间。

第三代ADC药物追求更高的药物稳定性和有效性，一种思路是利用定点偶联技术产生DAR为2或4的ADC；另一种思路是采用高DAR和中等毒素的设计，如DS-8201。旁观者效应也逐渐广泛使用，进一步增强药物的杀伤力。

三

国内ADC企业布局

受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代，国内ADC药物研发热情高涨。从企业的分类上，ADC药物研发企业可分为深耕型和覆盖型，前者是指专攻于ADC药物的制药企业，如荣昌生物、乐普生物等；后者是指转轨ADC药物的研发，或产品管线中覆盖ADC药物的制药企业，如科伦药业、浙江医药等。

荣昌生物：荣昌生物是我国ADC药物研发的排头兵，RC48已经于2020年8月提交HER2阳性局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的新药上市申请，并纳入优先审评审批程序。HER2阳性转移性乳腺癌和尿路上皮癌适应症均处于Ⅲ期临床。

RC48是一款HER2 ADC药物，由重组人源化HER2单抗Disitamab与MMAE通过半胱氨酸和可裂解的连接子组成。在适应症的选择上，RC48覆盖了胃癌，乳腺癌、尿路上皮癌等适应症。这种广覆盖的申报策略凸显了公司的智慧，利用Ⅱ期临床数据上市，先发优势快速抢占市场。

乐普生物：乐普生物的研发管线中包括多款ADC产品，其中MRG003是目前处于临床研究阶段的首创和唯一的靶向EGFR的ADC药物，由靶向EGFR单抗与MMAE通过vc链接而成。MRG003目前正在中国开展单药用于复发性或转移性晚期HNSCC（头颈部鳞状细胞癌）、NSCLC、BTC及NPC（鼻咽癌）的Ⅱ期临床试验。根据Ⅰ期临床试验初步结果显示，MRG003用于mHNSCC的ORR为40%；用于NPC的ORR为44%，显著优于西妥昔单抗联合卡铂的治疗方案。

科伦药业：科伦药业的ADC药物涉及Her2、Trop2和Claudin 18.2等多个靶点，其中，SKB264是科伦博泰自主研发的TROP-2 ADC药物，含有三个主要组成部分：1）重组抗Trop2人源化单克隆抗体；2）含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子；3）拓扑异构酶抑制剂KL610023。2020年4月9日，科伦博泰的SKB264获得国家药监局临床试验通知书。目前，SKB264处于Ⅰ/Ⅱ期临床。

浙江医药：浙江医药的ARX788为一款HER2-ADC药物，由曲妥珠单抗与AS269偶联而成。通过精确设计，ARX788将两个细胞毒素AS269特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。ARX788采用非天然氨基酸定点偶联技术，产品的稳定性和均一性大幅提升，目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床。

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