2021胆道肿瘤CSCO指南更新！两大免疫联合，五大靶向新药写进指南！

文章来源:国际肝胆资讯

2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于昨日正式拉开帷幕。CSCO指南充分结合中国国情以及国内外研究进展成为了具有中国特色的普适性指南。2020年底，各专家针对胆道肿瘤治疗进行整合，发布了CSCO胆道肿瘤诊疗指南初稿，在此次指南大会上，来自北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科的周军教授为我们解读了胆道恶性肿瘤诊疗指南的更新要点。

在胆道肿瘤病理诊断部分新增II级推荐：关注肝内胆管癌（小胆管型和大胆管型）。周军教授表示，肝内胆管癌现在被认为是一种具有两种不同的主要亚型的解剖学定义的疾病实体：大胆管型，类似于肝外胆管癌；和小胆管型，与肝细胞癌具有相似的病因、发病机制和影像学特征。

针对术后辅助治疗部分，基于新的META分析数据以及原有前瞻性II期研究均支持对切缘阳性患者行术后放疗。新增：对于肝内及肝外胆道肿瘤术后存在切缘阳性患者，推荐进行术后辅助放疗（I级专家推荐，2A类证据）；对于肝内及肝外胆道肿瘤R0术后淋巴结阳性患者，推荐进行术后辅助治疗（II级专家推荐，2A类证据）。

在姑息性放疗部分，基于小样本前瞻性研究以及近期回顾性研究以及META分析结果，对于不可手术，但病灶较为局限的肝内胆管癌，将立体定向放疗（SBRT）的证据等级上升为2A，II级专家推荐。

在2020 ESMO会议上，报告了特瑞普利单抗联合仑伐替尼联合GEMOX化疗方案治疗晚期肝内胆管癌的数据。这是一项单臂、单中心临床试验。总共入组了30例肝内胆管癌患者，接受GEMOX 方案静脉化疗+仑伐替尼+特瑞普利单抗联合治疗。主要研究终点方面，ORR 达到了 80%，包括1例CR，DCR更是高达93.3%。此外，2 例患者因为出现了肿瘤降期而接受了手术切除。6个月OS率为90%，中位OS还未达到。

周军教授表示，虽然这只是一项单臂的临床试验，但已经是胆道系统肿瘤药物治疗最好的ORR数据了，并且，虽然是四药联合方案，但3级以上不良反应发生率为43%，耐受性良好。

此次，在胆道肿瘤一线、二线治疗中，无论是靶向治疗还是免疫治疗都有很多的药物被纳入指南，患者治疗选择范围再度扩大。

(1)针对BRAF V600E突变患者，推荐达拉非尼+曲美替尼（II级专家推荐，2A类证据）；

周军教授介绍，在中国患者中，BRAF V600E突变进展全部胆道肿瘤的3%左右。柳叶刀期刊收录了一项研究，评估了达拉非尼+曲美替尼（“D+T”）联合治疗BRAF V600E突变胆道癌的活性和安全性。研究发现，经研究者评估的ORR为51%，均为PR；DCR为91%。mPFS为9个月，mOS为14个月。

(2)针对IDH1突变患者，推荐Ivosidenib（III级专家推荐，1A类证据）

在国际随机III期ClarIDHy研究中，将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。影像学进展后，允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。研究结果显示，较安慰剂，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月；中位OS分别为10.8个月和9.7个月。值得注意的是，研究中有70%的患者接受了交叉治疗，其中25例患者，包括6例安慰剂组交叉至治疗组的患者，Ivosidenib治疗时间超过1年。

(3)针对FGFR2融合/重排患者，推荐Pemigatinib/infigratinib（III级专家推荐，2A类证据）

大约14％的肝内胆管癌患者带有FGFR融合，二线化疗似乎对这些患者的疗效有限。

a) Pemigatinib的获批可谓是胆管癌治疗史上一个里程碑事件！其获批是基于一项Ⅱ期研究，其结果也在国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》上正式发表！所有患者分为3个队列，均接受Pemigatinib治疗（13.5 mg qd 用2周歇1周）：A是FGFR2融合/重排（n=107，98%为肝内胆管癌患者）；B是其他FGFR突变（n=20）；C是非FGFR突变（n=18）。研究结果表明，A组患者的ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8% ，DCR为82%；而B、C组ORR为0。也就是说pemigatinib只针对FGFR2融合/重排患者。此外，A组患者的中位PFS为6.9个月(95% CI 6·2–9·6)；中位OS则达到了21.1个月。

b) 2021 ASCO GI会议上也再度公布了Infigratinib治疗肝内胆管癌的疗效和安全性数据。研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。此外，亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。

(4)新增：帕博利珠单抗+仑伐替尼二线治疗（III级专家推荐，2B类证据）

此次，基于多队列II期LEAP-005研究给予该方案III级专家推荐，周军教授表示，联合治疗的疗效目前参差不齐，高的可达40%左右，低的仅为10%，因此，暂未将其列入高推荐等级。2021 ASCO-GI会议中报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果，共纳入31例经治的胆道肿瘤患者，接受仑伐替尼20mg，每日一次，帕博利珠单抗200mg，每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位无进展生存期PFS为6.1个月；中位总生存期为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。

在肝胆胰专场的最后，秦叔逵教授对于胆道肿瘤领域的发展给予了高度的肯定，对于诊疗指南的更新也给予了厚望，相信随着胆道肿瘤的不断发展，会有越来越多的新药和新方案面世，为更多肿瘤患者带来希望！