俗话说：一日之计在于晨。经过一晚上的休整，早上是人们精力最充沛的时间，工作往往事半功倍。华盛顿大学的一项研究表明，癌症治疗的效果竟然也会受昼夜节律影响，对目前的标准治疗方法做一个微小的调整，就可以使脑癌患者的生存期延长几个月。这个调整就是：在早上进行化疗。
01
改变服药时间，提高生存率
通常我们吃别的药时，医生都会叮嘱，这个药得饭前/饭后/晚上/早上服用，这是因为药物疗效会受昼夜节律和进食的影响，在不同时间用药将对药物疗效产生不同的影响。癌症治疗也不例外，根据昼夜节律对药物进行调整，这种被称为时间疗法。
胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最常见、恶性程度极高、预后极差的原发性恶性脑肿瘤。目前，针对胶质母细胞瘤患者的标准治疗措施是：手术切除病灶后，采用化疗药物替莫唑胺联合放疗，随后继续用替莫唑胺维持治疗。既往研究证明该治疗措施能够显著提高患者的无进展生存期和总生存期。不过，成人胶质母细胞瘤的五年生存率还是很低，不足10%。
能否通过调整用药时间改善胶质母细胞瘤患者的生存期呢？华盛顿大学的研究者们给出了肯定的答案1。
这项研究纳入了2010年1月1日至2018年12月31日期间，在华盛顿大学医学院治疗的新发胶质母细胞瘤患者共166例，平均年龄在60岁左右, 平均随访5.07年。这些患者都经过手术治疗，然后进行替莫唑胺化疗联合放疗。在放化疗方案完成后，患者继续服用替莫唑胺维持治疗，研究者将患者分为早晨空腹服药组和晚上空腹服药组。
研究中所有患者的平均总生存期为15个月(图1A)。其中早晨接受药物化疗的患者平均总生存期为17个月，而晚上接受化疗药物的患者平均总生存期为13.5月，两组生存期相差3.5个月(图1B)。
图1A 整体患者OS曲线；图1B 整体患者早晨和晚上OS对比曲线
02
MGMT甲基化胶质母细胞瘤患者，调整化疗时间效果更好
我们知道，MGMT启动子甲基化状态能够预测替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的疗效。与MGMT非甲基化的肿瘤相比，MGMT甲基化的肿瘤患者的预后更佳。
在MGMT甲基化患者中，早晨服用替莫唑胺的患者的生存期显著延长，中位总生存期为2.13年，而晚上服用组的中位总生存期为1.63年（图2A）。95例非甲基化患者中未观察到显著差异（中位总生存期 1.06 vs.1.04年，（图2B）。
图2A MGMT甲基化患者早晨和晚上化疗生存曲线对比；图2B MGMT非甲基化患者早晨和晚上化疗生存曲线对比
这一结果表明，对于存在MGMT甲基化的肿瘤患者来说，早晨服用替莫唑胺的生存期提高更为明显。研究中的56例MGMT甲基化肿瘤患者，早晨服用药物的患者平均总生存期约为25个月，晚上服用药物的患者平均总生存期约为19个月。
2005年，替莫唑胺是因提升生存期10周被批准用于治疗胶质母细胞瘤的。通过服药时间这一小小的改变，竟然在两个月生存期提升的基础又实现了六个月的提升！
03
小改变，大收益
这项回顾性分析评估了早上和晚上服用替莫唑胺对胶质母细胞瘤患者生存期的影响，初步证实了替莫唑胺的用药时间切实影响了患者的总体生存。早晨服用替莫唑胺将总生存期延长了三个月以上，并且这一举措对于MGMT甲基化的肿瘤患者的总生存期影响更为显著，提高长达六个月。这一小小的转变就将药物的疗效显著提升，说明了时间疗法对优化现有药物和治疗方式的重要性，也将指导临床医生优化用药方案，以得到更大的临床获益。
值得注意的是，这项研究并没有收集患者的不良反应数据。部分肿瘤学家推荐晚上服用替莫唑胺的原因是：在临床应用中，夜间服用替莫唑胺的副作用相对较少。这可能由于替莫唑胺在早晚的毒性分布存在差异，或者是药物发挥更有效作用的一个迹象。而在实际应用中，如果调整用药时间能够让患者明显获益，我们也可以通过其他药物和方法来控制副作用。
另外，这项研究针对的群体是白种人，因此结果不一定能推广到非白种人患者群体中。未来还将会进行大规模的回顾性研究和前瞻性的对照试验，来确定调整用药时间对于提高治疗效果的可行性，让更多患者能通过小的改变，获得大的收益。
参考文献
1.Damato,A.R.etal.Temozolomide.chronotherapy in patients with glioblastoma: a retrospective single institute study. Neuro-Oncol.Adv.(2021) doi:10.1093/noajnl/vdab041.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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