新药把癌细胞和T细胞拉在一起：肿瘤灰飞烟灭

恶性黑色素瘤，原本是一种非常难治的软组织肿瘤，在靶向药和免疫检查点抑制剂上市之前，晚期恶性黑色素瘤的中位生存期只有1年左右，5年生存率徘徊在10%-15%。

不过，随着BRAF抑制剂、MEK抑制剂的上市，BRAF突变的恶性黑色素瘤迎来了生存期大幅度延长。更重要的是，随着CLTA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、溶瘤病毒T-VEC等免疫治疗轮番上市，恶性黑色素瘤迎来了治愈率上的历史性突破——双免疫治疗，甚至可以将绝大多数恶性黑色素瘤患者的5年生存率从10-15%提高到40-50%。

不过，即使是恶性黑色素瘤，也是几家欢乐几家愁。免疫检查点抑制剂疗效很好的恶性黑色素瘤，主要指的是皮肤型恶黑，这一亚型在欧美国家最为常见；然而，国内恶黑患者却主要以肢端型和黏膜型为主。

黏膜型恶黑，对免疫检查点抑制剂疗效偏差，有效率低、疗效维持时间短。黏膜型恶黑里面，最惊悚、最难治的病人之一是直接长在眼睛里的“葡萄膜恶性黑色素瘤”（病友的图片可能会引起绝大多数人的生理不适，这里就省略了）。

在欧美国家，葡萄膜恶黑是眼球内原发肿瘤里发病率最高的一种癌症。在中国，葡萄膜恶黑，是仅次于视神经母细胞瘤的发病率排名第二位的眼球内原发癌症。

葡萄膜恶性黑色素瘤，极端难治，甚至连双免疫治疗，都很难撼动。日前，JCO杂志就公布了一项双免疫治疗（O药联合Y药）治疗晚期葡萄膜恶黑的2期临床试验数据：

 

52名患者入组，接受双免疫治疗后，客观有效率只有11.5%（双免疫治疗用于晚期皮肤型恶黑的有效率接近60%），中位总生存期只有12.7个月，1年的生存率为51.9%。

化疗不行、靶向药不行、甚至双免疫治疗也不太灵，那么这种病还有没有解药呢？

天无绝人之路，正在如火如荼召开的美国癌症研究协会2021年会上，有一款设计别致、构思精巧的新药宣布了成功的3期临床试验数据，闪亮登场，创造历史。这个药物就是tebentafusp。

在介绍临床试验数据之前，先来简单介绍一下这款新药的抗癌原理。大家都知道T细胞一旦被肿瘤抗原所激活，就会跑去杀癌，是人体内天然存在的最勇猛的抗癌斗士。这款药的精髓就是恰到好处的识别出癌细胞，并且一只手拽紧癌细胞，然后把它拉到抗癌的T细胞跟前，然后“坐山观虎斗”/静静地看着T细胞一点点把癌细胞吞噬干净。

说的专业一点（这个专业版，看不懂的病友，可以直接跳过），这款药由两个部分组成，一个部分是能特异性识别出癌细胞上特定抗原的T细胞受体，另一个部分是能特异性激活T细胞活性的CD3片段，将这两个部分直接融合在一起，产生一个新颖而期待的融合蛋白，这就是一类抗癌原理全新的药物了。

这类药物中的第一个，就是tebentafusp，它识别的癌细胞抗原是葡萄膜恶性黑色素瘤上广泛存在的gp100。如果把这个片段改成识别其他靶点的T细胞受体，那么这一类药物，就举一反三，还可以制造出更多，我们也期待会有更多类似抗癌药出现。下图展示了这类药物的示意图：还是那句话，用一个药物，就把癌细胞直接和抗癌的T细胞紧紧地拉在了一起，然后看它们格斗。

言归正传，来分享一下这个成功的三期临床试验的数据。378名晚期初治的葡萄膜恶性黑色素瘤患者入组，2:1分组：

• 实验组接受新药tebentafusp治疗；

• 对照组由主管医生自由选择他认为已经上市的药物里最有效的药物（PD-1抗体、CTLA-4抗体、化疗，随便选）。

结果显示：实验组相比于对照组，生存率明显提高，1年生存率从57.5%提高到了73.2%，死亡风险下降了49%，几乎砍半。

常见的不良反应包括：发热、皮疹、瘙痒，只有不足4%的患者由于副作用不能耐受而提前停药，未发生任何因为不良反应导致的患者死亡。

这样一款生存期明显延长、副作用轻微、抗癌原理全新的药物，预计很快将在欧美获批上市。同时，基于类似的原理，会在其他实体瘤中开发出越来越多的类似药物。

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参考文献：

[1]. Tebentafusp:T Cell Redirection for the Treatment of Metastatic Uveal Melanoma. Cancers(Basel) 2019 Jul 11;11(7):971.  doi:10.3390/cancers11070971.

[2]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/5133

[3]. NivolumabPlus Ipilimumab for Treatment-Naïve Metastatic Uveal Melanoma: An Open-Label,Multicenter, Phase II Trial by the Spanish Multidisciplinary Melanoma Group(GEM-1402). J Clin Oncol 2021 Feb 20;39(6):586-598.  doi: 10.1200/JCO.20.00550.  Epub 2021 Jan 8.

[4]. RandomizedPhase II Study of Bevacizumab in Combination With Carboplatin Plus Paclitaxelin Patients With Previously Untreated Advanced Mucosal Melanoma.J Clin Oncol 2021 Mar10;39(8):881-889.  doi:10.1200/JCO.20.00902.

[5]. Axitinibin Combination With Toripalimab, a Humanized Immunoglobulin G 4 MonoclonalAntibody Against Programmed Cell Death-1, in Patients With Metastatic MucosalMelanoma: An Open-Label Phase IB Trial.JClin Oncol 2019 Nov 10;37(32):2987-2999.