老药新用，BCL-2抑制剂用于实体肿瘤能否再掀波澜？

作者：许柯

用于至少经过一种EGFR靶向药治疗失败的晚期肺癌患者，抗癌有效率高达100%，中位无疾病进展生存时间（mPFS）为16.8个月。

创造这项优异数据的药物并非神秘的在研新药，而是一种用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性粒细胞白血病（AML）等血液肿瘤的药物。没错，它连肺癌药都不是！那么究竟是何方“神圣”可以有如此威力呢？

B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一，它具有明显抑制细胞凋亡的作用。在该基因被发现后不久，药物开发者就迅速意识到BCL-2抑制剂治疗癌症的潜在可能性。

但由于开发难度大，在BCL-2被发现的30多年内都不曾有相应的靶向药，直到2016年FDA批准了首款BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax)上市才让该靶点获得了价值。在上市之后，维奈托克凭借其优异的治疗效果与很强的药物辅助作用，接连斩下3项适应症。

维奈托克获批适应症包括：

1.  二线治疗染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞白血病(CLL);

2. 联合利妥昔单抗二线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL);

3. 联合阿扎胞苷/地西他滨/阿糖胞苷一线治疗不适合标准诱导治疗的急性粒细胞白血病。

不难发现，三项获批适应症中有两项是与其他药物联合使用的。这是由于BCL-2抑制剂的药物特性决定的，它不仅可以单独杀死癌细胞，还可以与其他抗癌药联合使用增强癌细胞对药物的敏感性。

BCL-2基因除了在血液肿瘤中有发现，在如肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤也发现了其身影。因此，将BCL-2抑制剂用于实体肿瘤的治疗也就顺理成章。但BCL-2抑制剂的“跨界”之路并不顺利，之前单药用于肺癌、食管癌等实体肿瘤患者的临床试验并未收到令人满意的成果。于是大家开始把目光转向BCL-2抑制剂联合其他抗癌药物来对抗实体肿瘤。这次，终于收获了一些振奋人心的消息。

日前，美国哈佛大学附属丹娜法伯癌症中心的PasiA. Janne教授开展了一项BCL-2抑制剂Navitoclax（属于维奈托克的前身）与第三代EGFR靶向抑制剂奥希替尼联合使用用于治疗晚期EGFR突变的肺癌患者的试验。

该研究共纳入27名至少经过一种EGFR靶向药治疗失败的晚期肺癌患者（外显子19 del 48%，L858R 37%），其中24人接受过特罗凯治疗，6人接受过泰瑞沙治疗，10人已经接受过化疗，2人还尝试过免疫治疗，但都以失败告终。对他们使用40-80mg奥希替尼和150-325mg的Navitoclax，共分为5个剂量水平。

结果显示：在最初的剂量爬坡阶段的18人中，抗癌控制率为78%，中位无疾病进展生存时间为7.6个月；在后续的剂量拓展的9人中，1人肿瘤完全消失、8人肿瘤明显缩小，抗癌有效率高达100%，中位无疾病进展生存时间为16.8个月。

最常见的不良事件是淋巴细胞减少症（37%），疲劳（22%），恶心（22%）和血小板减少症（37%）。早发性血小板减少症的出现证明了navitoclax具有促细胞凋亡作用。但也需要注意奥希替尼也同样具有血小板减少的副作用，二者叠加可能会带来比较严重的血小板缺乏，需要及时服用升白药物或注射升白针。

结论：navitoclax和奥希替尼联合使用安全可行，具有一定的临床疗效。

无独有偶，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Shumei Song博士和其团队在胃肠肿瘤领域顶尖学术杂志《Gut》刊载了一项关于BCL-2抑制剂与化疗联合用于食道癌患者的研究。该研究同样证实了BCL-2抑制剂在实体肿瘤治疗的可能。

该研究前期先在体外实验中观察到了BCL-2抑制剂AT-101减少了肿瘤细胞的增殖，并且可增强多西他赛诱导细胞凋亡的作用。之后共召集13例食道癌患者，在接受放疗的同时口服AT-101。其中6名患者接受的是10mg每天一次的低剂量，未出现严重不良反应；另外7名患者接受20mg每天一次的高剂量，高剂量组出现了一定程度的心脏毒性，不过尚在可控制的范围内。

共11名受试者完整地接受了既定的治疗方案，结果显示，这11位患者均实现了临床学诊断的肿瘤完全消失（CR），抗癌有效率同样高达100%，已有患者疗效持续时间超过5年。

两例接受AT-101与化疗联合治疗肿瘤完全消失的案例

结论：BCL-2抑制剂可通过癌症干细胞的途径克服耐药性，在食道癌患者中表现出积极的治疗效果。

上述的两项试验虽都为前期临床试验，且规模较小，试验参与人数较少，但都证实了BCL-2与其他药物联合用于实体肿瘤治疗的可行性。为实体肿瘤的治疗以及药物的增敏和耐药处理提供了切实可行的思路。

相信未来BCL-2抑制剂会在实体肿瘤的治疗上发挥更多的作用。

参考文献

[1] Bertino E M , Gentzler R D , Clifford S E , et al. Phase IB study of osimertinib in combination with navitoclax in EGFR-mutant NSCLC following resistance to initial EGFR therapy (ETCTN 9903)[J]. Clinical Cancer Research, 2020:clincanres.4084.2020.

[2] Song S , Chen Q , Li Y , et al. Targeting cancer stem cells with a pan-BCL-2 inhibitor in preclinical and clinical settings in patients with gastroesophageal carcinoma[J]. Gut, 2021:gutjnl-2020-321175.