二三十年前，面对晚期实体瘤患者，化疗几乎是唯一的选择。
化疗虽然可以一定程度延长患者的生存期，并在一些特殊的癌种（生殖细胞肿瘤、淋巴瘤等）里起到根治性的作用，但是化疗相关的不良反应，常常令年老体弱的病友望而生畏。
随着医学和生物技术的不断进步，靶向药、免疫检查点抑制剂等新型抗癌药，不断推陈出新，有的逐步成为晚期实体瘤的首选治疗。相比于化疗，这些新药有效率更高、副作用更小、患者生活质量越高，越来越受到广大癌友的欢迎。
不过，截至目前，在晚期实体瘤的一线治疗中，彻底去掉化疗，依然只适用于一小部分病友，主要是两大类：
● 第一类，是携带明确的驱动基因突变且恰好有针对性的靶向药的晚期癌症，如EGFR突变的肺癌、ALK突变的间变大细胞淋巴瘤等；
● 第二类，是携带明确的分子标志物提示对免疫治疗非常敏感的晚期癌症，如PD-L1强阳性（PD-L1表达超过50%）的晚期肺癌，MSI阳性（或者TMB高）的晚期肠癌。
所以，依然有相当高比例的病友，一线治疗无法摆脱化疗：
○ 部分病友，化疗依然是最佳的选择；
○ 部分病友，化疗依然是组合疗法里不可或缺的组成部分——比如HER2扩增的乳腺癌和胃癌，靶向药联合化疗是首选；比如对于绝大多数肺癌、食管癌、胃癌等实体瘤，PD-1抗体联合化疗，似乎是更好的方案。
那么，对于这些化疗依然唱主角的晚期癌症，有没有办法研发出新型的药物或者新的组合方案，去掉化疗，同时保证疗效不打折扣、毒副作用不增加呢？
2021年1月底召开的世界肺癌大会上，上海市胸科医院韩宝惠教授公布了一项小规模临床试验的研究结果，利用PD-1抗体信迪利单抗联合抗血管生成药物安罗替尼，作为晚期无驱动基因突变的非小细胞肺癌的一线治疗，疗效惊艳。
招募22名晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体200mg/3周一次，联合安罗替尼12mg/每天一次，连续吃14天，休息7天。
入组患者中，8个是PD-L1阴性的、5个是PD-L1弱阳性的、8个是PD-L1强阳性的；11个是TMB低于10的，4个未经检测。
一句话，这组病人就是临床工作中随机入组进来了，并没有为了得到一个好看的临床疗效数据，故意挑选那些对免疫治疗单药治疗本来就很敏感的病人。
治疗后，22个病人16个病人肿瘤明显缩小，其余6个病人肿瘤稳定，也就是说抗癌有效率超过70%（哪怕是PD-L1强阳性的肺癌，单药PD-1抗体的有效率也低于50%），控制率为100%。
更重要的是PD-L1阴性或者TMB低的病友中，治疗有效率也同样达到了60%-70%。4个合并脑转移的病友，脑部转移病灶肿瘤均明显缩小，甚至接近消失。中位的无疾病进展生存期达到了15个月（化疗时代历史数据短于6个月，PD-1抗体联合化疗也短于9-12个月），1年总生存率高达95.5%。
因此，PD-1抗体联合安罗替尼，在晚期肺癌的小规模临床试验中获得令人惊艳的结果，事实上也在预料之内。下一步，更大规模的2期、3期临床试验将稳步推进，让我们期待PD-1抗体联合安罗替尼这个组合疗法，在晚期肺癌中，取得更大的胜利。
与肺癌截然不同，肠癌是一组普遍而言，对PD-1抗体免疫治疗不太敏感的实体瘤。
晚期肠癌患者中，只有约5%-10%的患者属于MSI阳性、TMB高的患者，这类患者对PD-1抗体比较敏感，适合接受免疫治疗。
其余超过90%的患者都属于MSS、TMB低的免疫治疗抵抗型患者，这绝大多数的肠癌患者，截至目前，首选治疗依然是靶向药联合化疗：西妥昔单抗联合化疗，或者贝伐单抗联合化疗——一句话，化疗依然是不可获取的治疗骨干。那么，对于这部分病人，有没有可能免去化疗呢？
近日，一项联合2种靶点的抗血管生成药物，治疗晚期肠癌的小规模临床试验，给出了积极的阳性结果。
贝伐单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼等肠癌常用的抗血管生成药物，主要的作用靶点是VEGF信号通路，事实上除了这条促癌生长的血管生成信号通路之外，还有一条非常重要的促癌的、血管生成相关的信号通路，那就是Ang/Tie-2信号通路，小分子抗癌药物trebananib就是用来阻断这条信号通路的新药。
联合使用贝伐单抗和trebananib，可以更彻底地阻断供应癌细胞的营养血管，诱导癌细胞死亡。基于这样的原理，澳大利亚墨尔本的NiallC. Tebbutt教授主持了这样小规模临床试验，入组的是晚期初治的肠癌患者，具体治疗方案是：贝伐单抗7.5mg/kg，3周一次，联合trebananib15mg/kg，每周一次。
45名晚期肠癌患者入组，接受上述联合方案治疗，7名患者肿瘤明显缩小，6个月的疾病控制率高达63%，起效的患者疗效维持的中位时间是20个月（最长的患者达到了4年），中位无疾病进展生存时间为8.4个月，中位总生存时间为31.4个月（与靶向药联合化疗的历史数据，基本相似）。
抗血管生成的两个不同靶点的靶向药联合，免去了化疗，疗效和生存期都和有化疗参与的方案类似。
33%的患者出现了3-4级不良反应，部分情况下难以区分是药物不良反应还是肿瘤进展。有7名患者由于副作用难以耐受，而提前停药：有1人是消化道出现，1人是胃肠道穿孔，还有3人是心脏不舒服，1人是脑出血还有1人是由于伤口愈合延迟。没有出现由于副作用导致的患者死亡。
其他不良反应，都是轻微且容易处理的，总体而言该联合方案的不良反应发生率以及严重程度，低于靶向药联合化疗导致的副作用。
[1]. Dualanti-angiogenesis agents bevacizumab plus trebananib, without chemotherapy, infirst-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of a phase II study.Clin Cancer Res 2021 Jan 29;clincanres.2714.2020.
[2]. PhaseIb Study of Sintilimab Plus Anlotinib as First-line Therapy in Patients withAdvanced Non-small Cell Lung Cancer.JThorac Oncol 2020 Dec 14;S1556-0864(20)31101-1
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