Nature揭示T细胞狩猎癌细胞，个体化治疗距离我们还有多远？

20世纪初，Paul Ehrlish即提出”异常胚系”的概念，认为异常胚系即肿瘤细胞，在机体内是经常产生、存在的——简单的说，我们每个人体内都有可能存在肿瘤细胞，由于免疫系统的不断检查和清理，机体才幸免于难。因此，人体的免疫系统是可以识别肿瘤，并对其产生应答的，这个观点引发了人们尝试通过激活免疫系统而达到抗癌的作用。

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肿瘤免疫编辑（cancer immunoediting）理论认为肿瘤免疫编辑的过程可分为三个阶段：消除、平衡和逃逸。

第一阶段，消除阶段（以前称为癌症免疫监视），由先天免疫系统和适应性免疫系统识别变异细胞，从而杀死这些变异细胞。最近发现的一种先天免疫系统区分自身细胞和变异的自身细胞的机制涉及自然杀伤（NK）细胞，激活受体NKG2D与特定肿瘤细胞表达配体的相互作用，这些配体是由基因毒性应激诱导的，病毒感染或化学介导的转化。此外，CD4+和CD8+αβT细胞分别识别MHC II类和I类分子中的肿瘤特异性或肿瘤相关抗原，B细胞产生识别肿瘤细胞表面抗原的抗体。先天性和适应性免疫机制的识别导致直接杀死肿瘤细胞，产生趋化因子和其他促进杀死肿瘤细胞的因子。如果一些肿瘤细胞在消除阶段没有被杀死，那么这个过程可以进展到第二阶段。

第二阶段：平衡阶段，在这个阶段，肿瘤细胞可以通过不断地变异逃避免疫系统的杀伤，持续存在，在这一阶段，免疫系统因为肿瘤细胞的变异无法完全清除肿瘤细胞，而肿瘤细胞因为免疫系统的杀伤无法显著增殖，免疫压力阻止肿瘤细胞扩张，两者形成了一个动态的平衡。

第三阶段，逃逸阶段（escape），当免疫反应和肿瘤之间的平衡由于免疫衰竭、抑制或肿瘤细胞变异的出现而向肿瘤生长倾斜时开始，肿瘤细胞通过变异成功发展成能够逃逸免疫压力的细胞，该肿瘤细胞在免疫选择下不断地克隆增殖，非免疫原性转化细胞直接进入逃逸期，从而形成临床上可检测到的、逐渐生长的肿瘤。

细胞在癌变过程中，会产生新抗原或过度表达的抗原物质统称肿瘤抗原，并引发一连串的复杂反应。由于肿瘤细胞表达抗原，有别于其他正常细胞，它不仅能引起免疫系统的警觉，诱导免疫应答，也可以应用于诊断和靶向肿瘤的免疫治疗。

基于免疫学的基本原理，近些年来免疫检查点抑制剂（PDL1/PD1单抗、CTLA-4）已经在泛癌种的临床试验和应用中取得了巨大的成功，其他检查点（TIM3、LAG3、TIGIT、VISTA、BTLA）也在积极的研究中。随着免疫学、分子生物学和遗传学的迅速发展，调节肿瘤免疫微环境、新型肿瘤疫苗，细胞因子治疗和细胞治疗等新型免疫疗法越来越被大家关注。以上这些免疫疗法，获益人群仍然受到了极大的限制，只有少部分从中取得了长期的生存改善。

如今，先进的测序技术使科学家们能够对癌细胞进行精确的分析，筛选出具有免疫反应的独特突变，这意味着T细胞精准狩猎癌细胞将成为可能。

首先，癌细胞的突变会让他们无休止的分裂，但这些突变在不同的癌症患者，甚至是相邻的癌细胞之间会有不同，而且不是所有突变都是一回事。同时，癌细胞之间存在着免疫原性的差异，免疫原性强的癌细胞可以诱导有效的抗肿瘤免疫应答，而那些免疫原性相对较弱的癌细胞则能够逃脱免疫系统选择性的监视。这些差异现象同样可以体现在临床当中，例如不同肿瘤患者对同一方案应答效果的差异；同一个肿瘤患者在治疗的过程中，不同器官、组织对抗肿瘤药物的反应展现出很强的异质性。因此， 为了找到精准的治疗方案，研究人员首先要了解，哪些突变会拉起免疫系统的警报。

癌细胞突变会产生异常蛋白，细胞内蛋白质会不断分解成多肽（peptides），外源多肽只有展示在细胞表面时才会被发现，免疫系统利用主要组织相容性复合体（MHC）分子与多肽结合，并把他们带到细胞表面，不同患者的MHC差异很大，有时候MHC无法与突变的多肽结合，能诱导免疫应答并具有肿瘤特异性的突变多肽被称为新抗原。 这个过程是非常复杂的，涉及到多个环节。

其次，为了找出哪些突变会产生新生抗原，研究人员可以利用测序技术，比较癌细胞和健康细胞的DNA揭示这种癌症有哪些突变，RNA测序则会揭示可能产生哪些异常蛋白，测序还能揭示MHC分子长什么样。此外，结合突变蛋白序列，研究人员能预测细胞会展示哪些新抗原，但这只是故事的一半，因为即使产生了新抗原-MHC复合体，免疫系统还是可能会漏掉他们，无法对威胁作出反应。

最后，是肿瘤免疫效应机制中，免疫应答最关键的T细胞，它是机体发现外源分子的工具，参与抗肿瘤免疫的T细胞亚群主要以CD8+T和CD4+T为主，其中CD8+CTL负责杀伤肿瘤，是肿瘤免疫应答最主要的效应细胞；CD4+Th 细胞发挥抗肿瘤免疫的重要辅助作用。

然而，并不是所有的T细胞都可以有效的识别癌细胞，只有携带正确受体的T细胞才能发现癌症的新抗原，而不同的抗体有成千上万，理解这种差异对开发疗法也很重要，研究人员能对浸润某个肿瘤的T细胞进行测序，由于T细胞非常多样，每个都要用前沿的技术单独测序，这能揭示是否有T细胞携带了正确的受体，发现哪些基因有活性，可知哪些细胞适合攻击。

T细胞、新抗原、MHC之间的相互作用是生物学最复杂的问题之一，更快更便宜的测序技术正在帮助研究人员理解这种相互作用，拼凑起这个复杂拼图。这些信息已经被利用来根据患者自己的免疫系统定制治疗方法。

根据肿瘤免疫效应和逃逸机制，个性化疗法，目前国外临床试验已经有了一些经典的研究综述。在众多免疫疗法中，Vv比较青睐TILs和肿瘤疫苗，TILs个性化免疫治疗，通过先进的测序技术分析特定的突变信息，可以在具有特异性肿瘤抗原的肿瘤组织中分离出更具有识别和杀伤能力的免疫细胞，相比CAR-T、TCR-T等由血液获得免疫细胞的方法，TILs针对实体瘤具有本质上的优势。同时，疫苗会让机体处于高度戒备状态，所以癌症疫苗能让这种肿瘤的新抗原高度集中，激活免疫系统，让正确的T细胞充满肿瘤环境，激发或增强肿瘤患者的特异性抗肿瘤免疫应答，从而阻止肿瘤生长、扩散和复发。如果两者可以完美的联合，通过先进的测序技术，精准链接T细胞、新抗原、MHC三者间复杂的关系，或许会带给我们新的惊喜，未来可期！

《医学免疫学》

【NATURE自然科研】