癌细胞像“熊”一样冬眠，躲避化疗和靶向治疗，但科学家找到了办法

“医生，请用最好的药，难受一点我也不怕。”患者很多时候很勇敢，但在很多药物用上之后，很快身体就跨了，有时候肿瘤病灶幸运的缩小了，大家都很有自信，但为何过了一段时间肿瘤又再次复发？肿瘤为何会那么聪明？刚刚发布在顶级学术期刊《Cell》的一篇报道揭示了其中的秘密。

我们都知道狗熊会在冬天冬眠，以躲避严寒的冬季。冬眠的狗熊身体代谢下降，能量消耗少。至于为何狗熊找到了“冬眠”这个办法，进化是重要的推动因素。

很多研究表明，肿瘤细胞也会这样。这些癌细胞通过特定的基因表达，进入一种缓慢生长和分裂的状态，以度过由化疗药物、靶向药物所造成的恶劣环境。

尤其是化疗的时候，由于化疗药物不能区别正常细胞和癌细胞，只对增殖活跃的细胞进行击杀，癌细胞通过进入“冬眠”这种状态而躲避起来，而正常的细胞get不到“冬眠”这个技能包，还再不断分裂、增殖、被化疗药物杀死的更多的是正常细胞。患者受罪很大，但癌细胞杀死的比较少。

最后不能耐受化疗了，停止治疗后癌细胞就卷土重来了，这种情况非常常见，也是治疗失败的主要原因。

有一个很有意思的问题是，治疗时究竟只有部分癌细胞进入了“冬眠”，还是大多数癌细胞都进入了“冬眠”呢？

这个问题非常重要，因为如果只是部分癌细胞进入冬眠，那么肿瘤细胞的多样性降低，这会让后续的治疗省心很多，部分科学家的研究结论是只有部分癌细胞能进入“冬眠”，且这部分癌细胞后续会再次生长，填充肿瘤病灶。

但最近发布的一项研究结论与之相反，认为大多数的癌细胞都具有“冬眠”的能力。

今天给大家介绍的这篇研究，引入了一个概念。如癌细胞通过“冬眠”躲避化疗或靶向药物的治疗，那就称之为可逆药物耐受性持久性（DTP）。为什么癌细胞会这么聪明地进入这个状态，究竟是那些基因起作用呢？

图1 找出影响癌细胞对化疗及靶向耐受性的基因

与之前使用商业化癌细胞的研究不同，研究者使用源自结直肠癌患者的癌细胞，在体外进行标记，形成癌细胞的条码库，然后将这些癌细胞抑制到模式生物老鼠身上，然后使用化疗药物来处理老鼠，同时使用空白对照做参比。过一段时间之后，提取相应的样本进行相应的检测和分析。

结果表明，很多癌细胞都具有进入“DTP”的能力，大白话就是进入“冬眠”躲避化疗和靶向治疗的能力。肿瘤病灶复发的时候并不是仅仅剩下小部分亚群，是几乎所有的癌细胞都具有“冬眠”的能力。

而且相应的基因分析表明，癌细胞劫持了一种生物学进化保守的“滞育”的能力。滞育是动物受环境条件所诱导的所产生的静止状态，通常发生于一定的发育阶段，比较稳定，这使得有机体在不利环境和时期更容易生存。

人体细胞有这些基因，癌细胞则劫持了这些基因来度过药物形成的选择压力。

图2 癌细胞进入“滞育”来躲避化疗

如上图所示，快速增值的癌细胞在感受到环境恶劣时，就通过下调mTOR信号通路，上调自噬信号通路来进入“滞育”。进入滞育的不仅是一种癌细胞，很多种癌细胞都可以进入“滞育”，等到治疗停止之后，这些癌细胞就都跑出来继续作恶。

从这一重磅学术期刊的研究来看，要想治愈癌症，或者达到长期生存的目的，我们有更好的药，更便宜的药这些都是基础。患者勇敢、乐观和坚强都是必要的。但我们必须认可和理解癌细胞的“滞育”能力。它们就是那么聪明里利用了古老的进化机制躲避了治疗。如果我们按住一个药一直吃，一直打，这终究不是治疗癌症的终极办法。

图3 科学家使用抗自噬药物阻止癌细胞进入冬眠状态

研究者使用了一种巧妙的办法。也就是进入“滞育”状态的癌细胞启动了自噬信号通路，那么就添加一种小分子药物来阻止自噬，结果表明癌细胞不能正常进入“滞育”状态。而更容易被化疗药物杀死。

这给了我们下面两点启示：

1、 未来可能很多临床试验会涉及到组合用药，可能会将看起来八竿子打不着的药物组合来用，比如化疗或靶向药物和抗细胞自噬药物组合。这往往可能达到更好的治疗效果。很可能远远不是“1+1＞2”，而是大很多倍。

2、 第二点，我们看到这个报道了。但现在用不到啊，那里找抗自噬的药物呢？如暂时没有，那么我们就学习着，先缓和现在正在犯的错误。比如一个化疗药物方案打个没头没尾。一个靶向药物吃的耐药后加量吃。如果癌细胞进入“冬眠”了，我们能不能骗一下这些“小混蛋”。暂停一下治疗，或者换一个其他机制的治疗药物。过一段时间再猛地杀一个回马枪。

希望本篇研究可以给到大家治疗上一些启示，提醒大家，防癌抗癌知识和信息是无比重要的。

参考文献：

1.Rehman et al.,Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy，2021, Cell 184, 226–242

2.https://medicalxpress.com/news/2021-01-cancer-cells-hibernate-evade-harsh.html