最近半个月来，全球多家医药巨头接连宣布针对新冠病毒的疫苗大获成功：有效率高达95%、不良反应轻微，多国政府考虑紧急批准上市并且免费给予国民接种，以此来抵御愈演愈烈的新冠疫情——这当然是好事，各国股市应声上涨，就是明证。
新冠疫苗，在不到1年时间里，就研发成功了，那么针对癌症病友的治疗性疫苗，何时能获得成功呢？
新冠病毒，毕竟是来源于自然界，和正常人体细胞完全不同的病原体，人体的免疫系统对这类入侵的外敌，识别和处理起来本来就有优势，因此新冠疫苗，容易成功。
癌细胞则有根本的不同，癌细胞是正常细胞癌变而来，本来就是人体自己内部的一份子，只是经不起糖衣炮弹的诱惑，腐化堕落了——这类潜伏在革命队伍里的败类，伪装的很好，要将其识别并一网打尽，非常困难。
不过，癌细胞也有自己的软肋：正常细胞要癌变，必须要积累足够多的致癌突变，由这些致癌基因制造产生的癌蛋白，并不是正常细胞所具有的，是癌细胞所特有的。这类由致癌基因所生产制造出来、导致正常细胞发生癌变的蛋白质，在免疫系统看来是相当于入侵的病毒、细菌一样的外来物，是有可能可以激活免疫系统并发动猛烈攻势的。
正是基于这样的原理，这几年来，医学界正在紧锣密鼓地制造所谓的“新生抗原”疫苗，或者称之为“癌症个性化疫苗”，相关的情况，咚咚之前已经做过科普，欢迎复习：
○ Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念
○ 免疫治疗最新前沿: 具备治愈潜力的Neoantigen, 个性化定制患者专属抗癌药!
近期，利用这种私人订制的新生抗原疫苗联合PD-1抗体O药，治疗晚期肺癌、恶性黑色素瘤和膀胱癌的Ib期临床试验结果正式公布，结果振奋人心。
这项多中心前瞻性临床试验，一共招募了82名晚期肺癌、恶黑和膀胱癌患者，入组后患者先接受O药单药治疗，与此同时，科学家拿着患者的肿瘤标本、外周血标本，进行深入的基因检测、RNA测序、蛋白表达检测、计算机预测等复杂的医学分析，从而判断出潜在的新生抗原，并针对每一位入组的患者合成私人订制的新生抗原疫苗——每个病人都要从头分析一遍，制造出属于这个病人独享的疫苗，这个过程大约需要2-3个月。成功预判并精准合成的疫苗，然后分次肌肉注射给患者，同时继续使用O药，直到疾病进展。
82名患者入组，每一个病人都要花费2-3个月去分析、预判和制造新生抗原疫苗，那么自然就存在一小部分患者在疫苗生产出来之前疾病就进展了或者等不及退组去接受其他治疗了等突发情况。最后一共有60名患者至少接种过一次疫苗，一共有51名患者完成了全部的既定的疫苗注射疗程数。疗效如何呢？
中位随访1年以下，疗效数据如下，在60名至少接种过一次疫苗的患者里：
● 27人是恶性黑色素瘤患者，有效率是59%（这个数据比单药O药要高很多，与双免疫治疗相当，但是不良反应远小于双免疫治疗）；
● 18人是肺癌患者，有效率是39%（单药O药的有效率是15%-20%，联合上新生抗原疫苗后几乎翻倍）；
● 15人是膀胱癌患者，有效率是27%（这个有效率也比单药O药的历史数据高1倍左右）。更重要的是有8名在前3个月接受了O药单药治疗疗效不明显甚至已经出现疾病进展的病友，后续接种新生抗原疫苗后（同时继续使用O药）出现了明确的肿瘤缩小，客观有效。
● 三种实体瘤患者的1年总生存率分别是96%、83%和67%。
除了以上初步的振奋人心的、相比历史数据翻倍的有效率，还有三个细节非常有看点：
新生抗原疫苗注射后，全部患者的外周血中都能找到大量特异性抗癌的T细胞，这些T细胞能特异性地识别并攻击一开始预判好的抗原肽。
在疫苗注射前，分析和检测患者肿瘤组织和外周血中，能特异性攻击癌细胞新生抗原肽的T细胞含量都很低。
新生抗原疫苗注射后，这些特异性的T细胞比例、数量、种类都明显增加了。而且其中部分特异性T细胞分化成了记忆性T细胞，长时间在外周血中留存，几个月甚至一两年后都还可以检测到——这些免疫细胞，将成为在患者体内巡逻站岗的抗癌斗士。
注射疫苗后产生的品种繁多、数量巨大的特异性抗癌T细胞，可以迁移进入到肿瘤组织内，并且杀灭癌细胞。
研究人员对部分接种疫苗后的患者，进行了肿瘤穿刺活检，从肿瘤组织后千真万确地找到了这些接种疫苗后新鲜激活的特异性的T细胞，这些T细胞能杀灭癌细胞。这是支持新生抗原疫苗发挥作用的实锤证据。
新生抗原疫苗注射后，不仅在患者体内激活了针对注射的抗原肽特异性的T细胞；而且还激活了大量针对并未注射过的肿瘤特有抗原肽的免疫反应。
打个比方，某个肿瘤事实上一共有100个独特的新生抗原肽，现在的医学技术毕竟还处于探索阶段，远非完美，科学家在前期的分析、预判和生产过程中，一共研发出了针对其中30个抗原肽的疫苗。疫苗注射后，通过检测患者肿瘤组织和外周血中分离出来的免疫细胞，发现它们不仅能特异性识别、攻击那30个已经被科学家破解的抗原肽，还存在一部分免疫细胞能特异性识别、攻击另外70个科学家事先尚未破解的抗原肽。
这说明机体的免疫系统在疫苗的教育、辅导下，还能举一反三、“自己给自己加戏”了。那些免疫系统比较聪明，具有举一反三能力的患者，疾病进展的风险，大幅降低了77%。
肿瘤细胞是非常狡猾的，而且一直都在变化中。目前看来，能和癌细胞决一死战，也有举一反三、与时俱进能力的，大约只有靠病人自身的免疫系统了。
[1]. APhase Ib Trial of Personalized Neoantigen Therapy Plus Anti-PD-1 in Patientswith Advanced Melanoma, Non-small Cell Lung Cancer, or Bladder Cancer.Cell2020 Oct 15;183(2):347-362.e24.
[2]. Neoantigenvaccine: an emerging tumor immunotherapy.MolCancer 2019 Aug 23;18(1):128. doi:10.1186/s12943-019-1055-6.
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