突破认知：4种新型免疫药物“出山”，PK传统PD-1，未来可期！-咚咚肿瘤科

自问世以来，免疫治疗已在多个肿瘤治疗领域取得了突破性进展，以PD-1等为代表的免疫检查点抑制剂更是掀起了免疫治疗的风潮，改变了肿瘤治疗的格局。

显然，肿瘤治疗的有效性是患者与医生最关心的问题，PD-1等免疫治疗同样也面临着耐药等问题的挑战。因此，基础和临床都不约而同地跳出现有的免疫治疗框架，聚焦到 “全新理论+全新设计+全新数据”的免疫治疗药物上。现在就由咚咚SOT团队来给大家汇总一下最近新鲜出炉的四种新型免疫药物。

从内部阻断PD-1信号，双特异抗体招募磷酸酶比传统PD-1抗体效果更佳

一直以来大家对PD-1信号通路的理解是：PD-1在配体PD-L1或PD-L2的结合下胞内段特定酪氨酸发生磷酸化，进而招募下游分子抑制免疫细胞的功能。而基于此设计的PD-1/PD-L1阻断抗体都是致力于阻断二者之间的结合，从而恢复免疫细胞的抗肿瘤活性。

近期，斯坦福大学医学院的K. Christopher Garcia团队在《自然》发表了题为Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment的最新研究表明，在没有配体的结合下PD-1胞内段仍有部分磷酸化并且对免疫细胞有抑制作用。由于不依赖配体的结合，传统的PD-1抗体并不能完全解除PD-1对免疫细胞的抑制。

CD45是细胞表面一种酪氨酸磷酸酶，能够去除包括PD-1在内的多数受体的磷酸化。因此研究人员设计了一种可与CD45和PD-1胞外结构域结合的异质双特异性双价抗体（RIPR-PD1），将细胞内的PD-1和CD45拉到一起，这种情况下CD45能够使PD-1胞内酪氨酸去磷酸化从而阻断下游信号传递。他们在肺癌和结肠癌模型小鼠中也证明了RIPR-PD-1可以增加T细胞活性，并抑制肿瘤进展，并且治疗效果明显优于传统PD-1抗体。

RIPR方法相对传统阻断抗体更直接地抑制受体下游信号，能够作为多种激酶特异性受体抑制的工具，为多种疾病的治疗开辟新的方向。

RIPR-PD-1工作原理示意图及其抑制小鼠肿瘤大小和CD4+T细胞衰竭

癌症环境免疫疗法，靶向TGF-β在CD4+T细胞上“老路开新花”

癌症的治疗策略，一方面是直接杀死癌细胞的癌症疗法，包括化疗、靶向疗法、免疫检查点疗法（例如PD-1抗体等），虽然对某些患者有效，但是仍有大部分患者发生获得性耐药；另一方面是针对肿瘤微环境，包括促进肿瘤生长的血管；不过，抑制血管内皮生长因子等药物（例如贝伐珠单抗）的临床获益有限。

近日美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的免疫学家李铭教授在《自然》上发表了题为Caner immunotherapy via targeted TGF-β signaling blockade in TH Cells的研究结果，他们发现特异性抑制CD4 T细胞的TGF-β信号通路能够诱导肿瘤微环境的血管重构，进而导致肿瘤微环境低氧和肿瘤细胞的死亡。

借助蛋白质工程技术，研究人员制备了具有CD4和TGF-β特异性的双特异性抗体4T-Trap。4T-Trap能够选择性地抑制肿瘤引流淋巴结中辅助性T细胞内的TGF-β信号传导，促进组织愈合以及血管系统的重构，并进一步导致缺乏血管组织区域内的癌细胞因缺氧而死亡，与EGFR抑制剂联用能更加有效阻止癌症的进展。

4T-Trap是一种新型癌症环境免疫疗法，有望对现有癌症免疫疗法做有力的补充。目前，李铭教授正在联合纪念斯隆•凯特琳纪念癌症中心的医生们，共同将这项研究推向临床。

4T-Trap与EGFR抑制剂联用显著形成低氧、肿瘤细胞死亡和血管生成抑制的肿瘤微环境；小鼠肿瘤负荷减少且生存期延长

PD-1糖基化的专一性抗体STM418，发挥高效抗肿瘤免疫

PD-1/PD-L1抗体免疫检查点的免疫治疗是癌症治疗的重大突破。然而目前仍有大量患者对临床使用的PD-1抗体无响应，而这背后的原因仍不完全明确。为了增强PD-1抗体的癌症治疗效果，研究人员也在不断尝试开发新型PD-1抗体。

借助糖蛋白染色法和质谱仪分析，来自台湾的洪明奇团队发现体内T细胞上的PD-1存在广泛的糖基化，当T细胞活化时糖基化会随之发生形态和强度的改变。他们进一步发现PD-1与配体PD-L1的相互作用依赖糖基化修饰。

因此，该研究团队针对PD-1糖基化位点，与STCUBE Inc.合作开发了具专一性的抗体——STM418。

相较于目前临床使用的PD-1抗体如nivolumab和pembrolizumab，STM418对PD-1的结合力高出3至4倍，并在人源化三阴乳腺癌小鼠模型中获得增强抗肿瘤免疫治疗的效果，具有高度的临床潜力。这一研究为PD-1糖基化的功能与意义提供了相当重要的新见解，并为开发糖基化PD-1作为新靶点以促进癌症免疫疗法的策略提供了理论依据。

相较nivolumab和pembrolizumab，STM418治疗三阴性乳腺癌小鼠，肿瘤重量减小、CD8+T细胞功能增强以及生存期延长均更显著

全新抗癌药——双特异性抗体Tebentafusp，大型三期临床试验死亡风险降低49%

11月23日，美国Immunocore公司宣布其创新性免疫药物Tebentafusp的Ⅲ期试验IMCgp100-102取得了不错的结果。

该临床试验招募了378例晚期葡萄膜黑色素瘤患者，以2：1的比例分为了两组：第一组接受tebentafusp治疗；另一组由研究人员选择其他疗法进行治疗（mUM目前缺乏可用的获批疗法），包括：82%K药，12%Y药，6%化疗。

尽管目前的研究数据尚未完全成熟，但研究人员估计目前Tebentafusp组的一年生存率高达73%，优于其他疗法组的58%。风险比率HR是对照组的0.51倍，即降低了死亡风险49%。

Tebentafusp是一种新型双特异性蛋白，由融合到抗CD3免疫效应结构域的可溶性T细胞受体组成。它专门针对gp100（一种表达在黑素细胞和黑素瘤细胞中的抗原），可募集和激活T细胞识别和杀死肿瘤。Tebentafusp的工作原理像一个“双面胶”，一方面牢牢抓住肿瘤细胞，另一方面特异性地结合T细胞。

更有意思的是，Tebentafusp不需要T细胞特异性识别肿瘤细胞，就可以招募更多活化的细胞。PD-1只能通过激活肿瘤特异性的T细胞，而Tebentafusp却可以抓住任何活化的T细胞。

Immunocore公司首席执行官Bahija Jallal称，如果获得批准，tebentafusp将成为40年来首个提高整体生存率的新疗法，并特别用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤，这种疾病的生存率很低，迫切需要新的疗法。

左为Tebentafusp结构图：头部识别肿瘤细胞表面，尾部通过CD3以募集和激活T细胞；右为工作原理图：Tebentafusp连接肿瘤（紫红）和T细胞（蓝），T细胞内部溶解性颗粒进入肿瘤细胞内部

参考文献：

[1]. Fernandes RA, Su L, Nishiga Y, et al. Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment. Nature. 2020;586(7831):779-784.

[2]. Li S, Liu M, Do MH, et al. Cancer immunotherapy via targeted TGF-β signalling blockade in TH cells. Nature. 2020;587(7832):121-125.

[3]. Sun L, Li CW, Chung EM, et al. Targeting Glycosylated PD-1 Induces Potent Antitumor Immunity. Cancer Res. 2020;80(11):2298-2310.

[4]. https://www.immunocore.com/news/immunocores-tebentafusp-demonstrates-superior-overall-survival-compared-investigators-choice-phase-3-clinical-trial-patients-pre

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