突破PD-1盲区，这个新药有望解决这类癌症40年“顽固”难题

全新的免疫疗法-Tebentafusp，有望攻克持续近40年的癌症难题，大型三期临床试验初步数据出炉，死亡风险降低49%！

 

今天，我们来说说这个全新的抗癌药-Tebentafusp。这不仅是一堆“看似毫无逻辑”的字母，它可能代表着肿瘤免疫治疗未来的发展方向。

 

毫无疑问，以PD-1抗体为代表的肿瘤免疫治疗是过去十几年，癌症治疗领域最大的突破。实际上，PD-1抗体不仅直接提供了药物，更为癌症治疗打开了一扇大门，让我们意识到：通过调节免疫系统来治疗癌症。

 

而调节免疫系统的方式有很多种，PD-1只不过是目前最成功的的一种，还有多种免疫治疗手段（CAR-T/TIL/TCR-T等），还在持续探索中。

 

就在前天，免疫治疗领域再传佳音：11月23日，美国Immunocore公司宣布其创新性免疫药物Tebentafusp的Ⅲ期试验取得中期积极结果，晚期葡萄膜黑色素瘤患者死亡风险降低49%。

 

必须一提的是，葡萄膜黑色素瘤是极度难治的癌症类型，近40年来没有重大进展；同时，目前风头正盛的PD-1类药物，对这类患者的有效率基本是个位数。

 

也就是说：Tebentafusp作为免疫治疗的“后浪”，通过大规模三期临床试验，可能达到了目前PD-1无法企及的高度。那对于其它癌症类型，我们也非常期待Tebentafusp的优异表现。

 

Tebentafusp突破mUM患者生存期瓶颈，1年OS高达73%

为了验证tebentafusp的疗效，临床医生进行了一个代号为IMCgp100-102的三期临床试验，招募了378例已无法治疗的mUM患者，以2：1的比例被分为了两组：

○ 第一组接受tebentafusp治疗；

○ 另一组由研究人员选择其他疗法进行治疗（mUM目前缺乏可用的获批疗法），包括：82%K药，12%Y药，6%化疗。

尽管，目前的研究数据尚未完全成熟，但研究人员估计目前Tebentafusp组的一年生存率高达73%，优于其他疗法组的58%。风险比率HR是对照组的0.51倍，即降低了死亡风险49%。同时，该结果和之前的Ⅱ期研究中观察到的延长OS的疗效是一致的。

Tebentafusp：双特异性的结构设计

Tebentafusp的工作原理跟之前报道的免疫治疗药物都不太一样，它其实是一个双特异性抗体，具体结构如下：

 

头部：是一个改造的TCR，可以特异性的识别肿瘤细胞表面的抗原（gp100），据说亲和力是普通抗体的9倍；

尾巴：是一个抗CD3 scFv部分，可以募集和激活T细胞

 

所以，Tebentafusp有点像一个“双面胶”，一方面牢牢抓住肿瘤细胞，另一方面特异性的结合T细胞。这样，就直接把肿瘤细胞和T细胞拉到了一起。

更有意思的是，Tebentafusp不需要T细胞特异性识别肿瘤细胞，可以招募更多活化的细胞。这一点，是跟PD-1不一样的，PD-1只能通过激活肿瘤特异性的T细胞（可能只占1%，甚至更少），Tebentafusp却可以抓住任何活化的T细胞（估算为50%吧）。

 

下面是Immunocore公司制作的Tebentafusp的工作原理，有能力的病友可以看一下。

 

 

打破过去免疫抗体药物的局限性，有望将识别靶点从10%提高到90%

我们都知道国内已上市的PD-1/L1疗法的药物已经有了8款，而且8款免疫药物无论是单药使用，还是各种组合疗法的使用，都是喜报频出。

但不可否认的是，在大部分PD-L1表达阴性人群中，使用PD-1/L1药物是很难获益的。拥有特殊设计的TCR-T疗法则有望解决这个难题。

Immunocore的研究者表示，TCR-T技术将有望突破免疫学上的“冷肿瘤”。所谓“冷肿瘤”可以简单的理解为没有或者少有浸润淋巴细胞的肿瘤，即肿瘤没有免疫原性，使用PD-1/L1药物的有效率可能很低，疗效不佳。

经过特异性设计的TCR-T疗法，通过一系列的分子结构设计，实现对各种癌细胞的特异性识别，这将突破过去免疫抗体的适用局限性，未来将有望实现靶点识别从10%到90%的飞跃。

相信这次TCR-T疗法打破转移性葡萄膜黑色素瘤mUM生存率，为患者赢得更长生存期，不仅仅是让迟迟没有关键临床验证的免疫新疗法有了强有力的支撑，更是未来这项免疫新疗法广大前景的开端。我们非常期待更多的免疫新疗法出现，造福患者。

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参考文献：

[1]. https://www.immunocore.com/news/immunocores-tebentafusp-demonstrates-superior-overall-survival-compared-investigators-choice-phase-3-clinical-trial-patients-pre

[2]. Damato BE,Dukes J, Goodall H, Carvajal RD. Tebentafusp: T Cell Redirection for theTreatment of Metastatic Uveal Melanoma. Cancers (Basel). 2019 Jul 11;11(7):971.doi: 10.3390/cancers11070971. PMID: 31336704; PMCID: PMC6679206.

封面图来源：摄图网