二甲双胍、阿司匹林，这两种百年老药的新用途，时不时就会拎出来说道说道。老药新用这种事，平时大家也都是喜闻乐见的嘛，更别说新冠肺炎疫情期间，类似的研究简直是雨后春笋一般冒。
扳着指头算了算，似乎每月一夸二甲双胍已经夸过了？那就说说有段日子没出镜的阿司匹林吧。近期印度科研团队的一项最新研究发现，阿司匹林能够帮助化疗药物，有效击杀癌症治疗中让人头痛不已的肿瘤干细胞（CSCs）。
阿司匹林能够增加乳腺癌细胞中SMAR1基因的表达，而SMAR1对肿瘤干细胞药物外排泵的形成有抑制作用。不能把化疗药物外排，肿瘤干细胞就更可能被化疗杀伤，从而增强常用化疗药的效果[1]。研究发表在Science Signaling上。
一张图看尽研究全过程，给做图的科学家点赞
（图片来源：Bose Institute）
曾经听一位国内大咖说，“杀不死肿瘤干细胞的各种癌症治疗药物，都不能算是根治性的，这和乙肝的cccDNA是一个道理”。肿瘤干细胞在癌症的发生和发展中，能够发挥重要的作用，但最讨厌的还是它们的耐药性。
很多人听到耐药，可能就会想到各种原发或继发的基因突变，但其实肿瘤干细胞的耐药还有不少非突变依赖性机制[2]，最典型的就是药物外排泵。化疗药物没法在癌细胞内停留，当然也发挥不了什么杀伤作用。
而印度研究者们一开始的研究方向，并没有围绕阿司匹林，而是从SMAR1这个抑癌基因展开的。在乳腺癌中增加SMAR1基因的表达，能够增强化疗药物的杀伤力[3]，对付肿瘤干细胞，SMAR1能否继续帮化疗药物一把，解除耐药性呢？
研究团队首先分析了2000多例乳腺癌患者的SMAR1基因表达情况，发现SMAR1表达较高，与患者的无复发生存期（RFS）较长有关（HR=0.72），但在III期乳腺癌中，SMAR1在患者肿瘤样本中的表达会较II期乳腺癌显著减少。
HR=0.72，临床意义就比较明显了
也就是说，患者的癌症病情越趋向晚期，肿瘤中的肿瘤干细胞越多，SMAR1的表达就可能越少。研究团队在动物实验中直接验证的结果也显示，肿瘤干细胞的SMAR1表达确实明显减少，看来和肿瘤干细胞是“有我没他”。
进一步的实验显示，SMAR1蛋白能够结合到ABCG2基因的启动子上，并且招募组蛋白去乙酰化酶-2（HDAC2），抑制ABCG2基因的转录，导致其编码的蛋白显著减少。而这个ABCG2，正是肿瘤干细胞重要的药物外排泵。
没了外排泵，肿瘤干细胞就难以抵抗来势汹汹的化疗药物。但研究团队发现，肿瘤干细胞中两个重要的干细胞因子Oct4和Sox2，会反过来用相似的方式结合SMAR1基因的启动子，从而反过来抑制SMAR1的作用。
这时候，主角阿司匹林终于该出场了，因为肿瘤干细胞出招反制用到的Oct4和Sox2，恰好是阿司匹林能够抑制的位点[3]。一用阿司匹林，SMAR1的表达水平就迅速上调，从而恢复了对肿瘤干细胞药物外排泵的抑制作用。
研究团队又在小鼠模型中，验证了阿司匹林联合化疗药对乳腺癌的疗效：看下面这张图就能看出，单用阿司匹林效果并不明显，但联合上常用的化疗药多柔比星（Dox），缩瘤效果就真的肉眼可见了。
可以说阿司匹林+多柔比星使肿瘤缩小了近90%
论文通讯作者Tanya Das表示，阿司匹林联合化疗药的抑癌作用，既能通过本次研究的破解耐药性展开，也能通过促进肿瘤干细胞的凋亡发挥作用[4]。而且这支研究团队此前还发现，在肺癌模型中阿司匹林能够抑制肿瘤干细胞的转移[5]。
同时具备这么多层效果，不进临床证实一下阿司匹林的治疗价值，那绝对不行嘛。目前在美国已经有多项临床试验使用阿司匹林，联合化疗、手术、放疗甚至是免疫治疗来抗癌，结果也着实值得期待呢。
参考资料：
1.Bhattacharya A, Mukherjee S, Khan P, et al. SMAR1 repression by pluripotency factors and consequent chemoresistance in breast cancer stem-like cells is reversed by aspirin [J]. Science Signaling, 2020, 13(654): eaay6077.
2.Marine J-C, Dawson S-J, Dawson M A. Non-genetic mechanisms of therapeutic resistance in cancer [J]. Nature Reviews Cancer, 2020.
3.Chen J, Xu R, Xia J, et al. Aspirin inhibits hypoxia-mediated lung cancer cell stemness and exosome function[J]. Pathology-Research and Practice, 2019, 215(6): 152379.
4.Saha S, Mukherjee S, Khan P, et al. Aspirin suppresses the acquisition of chemoresistance in breast cancer by disrupting an NFκB–IL6 signaling axis responsible for the generation of cancer stem cells[J]. Cancer Research, 2016, 76(7): 2000-2012.
5.Khan P, Bhattacharya A, Sengupta D, et al. Aspirin enhances cisplatin sensitivity of resistant non-small cell lung carcinoma stem-like cells by targeting mTOR-Akt axis to repress migration[J]. Scientific Reports, 2019, 9(1): 1-15.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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