抗癌24年的终局，神奇好药力克肿瘤引发的骨软化症

肿瘤病情进展时会导致身体产生一系列的症状，骨是很多类型肿瘤进展时转移的位置，我们今天来说一种副肿瘤综合征——肿瘤引起的骨软化症。

为便于理解，我们给大家分享一篇新英格兰医学杂志的报道，讲解一位抗癌24年的患者如何与骨软化症进行斗争。

肿瘤诱导的骨软化症并不是很常见，主要是因为间充质肿瘤释放过量的成纤维细胞生长因子23（FGF23），通过FGFR1蛋白的信号传导，FGF23会降低肾脏对血液中磷酸盐的重吸收，下调二羟基维生素D的生成水平。

最终会导致磷酸盐被过度消耗，影响骨骼维护、细胞能量生成等，最后成为严重的低磷血症。患者表现的症状主要是：骨软化、骨痛、肌肉无力、疲劳、容易出现骨折。

肿瘤引起的骨软化症通常可以通过手术治愈，即切除磷酸性间质瘤来治疗。但是有一半患者无法通过手术切除肿瘤，而且即使手术切除也容易发生转移。

目前的治疗手段有口服磷酸盐、活性维生素D替代品等，但这些治疗措施很有限。

目前美国FDA批准Crysvita注射液用于治疗2岁及以上肿瘤诱导骨软化症患者。Crysvita是一个蛋白大分子药物，可以结合并且抑制FGF23因子的生物活性。蛋白大分子药物的特点是每次都需静脉注射，便捷性不好。

今天给大家介绍一款药物，名字叫Infigratinib（英菲格拉替尼），这是一种口服药，使用便捷性大大加强，增加了患者的依从性。英菲格拉替尼不是直接靶向FGF23因子，而是解决FGF23因子下游的FGFR1。

我们一起来看下面这个抗癌故事。

这个患者故事刊登于《华尔街日报》，他在42岁时确诊间质瘤，经过多次手术治疗，不断地切除，然后又不断地长出来。在56岁时，肿瘤又转移到了肺部。

在患者61岁时，出现了广泛的浅表和内脏转移。此时患者已经抗癌19年了。但他仍然具有较强的意志。

为了更好的进行治疗，他开始参加临床试验，使用的药物就是Infigratinib（英菲格拉替尼）。用药后出现了令人惊讶的效果，用药后24小时FGF23因子从15500单位降低到1756单位（正常数值是180单位之内）。

图1 英菲格拉替尼诱导的FGF23水平显着降低（黑色曲线）

2个星期后，FGF23因子水平完全正常了，血液磷酸盐水平升高。PET-CT影像学检查显示转移灶都已经消失，一些软组织病变逐渐出现钙化。

图2 治疗前后的CT与显微镜检查对比（转移灶钙化）

尽管调整了英菲格拉替尼的剂量，但相关的不良反应还是让患者在18个月后停药。

患者又去参加另外一项临床试验，使用了两种免疫检查点抑制剂，PD-1的纳武利尤单抗和CTLA-4的伊匹木单抗进行治疗，但治疗没有起到相应的效果。

FGF23因子快速增加，而且出现了广泛的转移。患者出现了严重的贫血，并接受输血治疗。

在停止英菲格拉替尼28个月后，患者重新开始使用这个药物。FGF23因子再次快速下降，而且影像学检查显示病情获得改善。

但是由于英菲格拉替尼的不良反应，患者需要间歇性地中断治疗，这让患者病情出现恶化，在恢复使用英菲格拉替尼的10个月之后，也就是最开始使用英菲格拉替尼5年后，患者去世。

图3 不同治疗时期的PET-CT扫描显示病灶的进展情况

如果这个药物可以一直吃，医学有办法控制其引起的不良反应，那么会发生什么呢？

抗癌24年，患者还是走了。但是英菲格拉替尼确实够厉害。

如果患者检测有FGFR1-FN1融合基因突变，使用FGFR1-3抑制剂英菲格拉替尼会出现非常好的效果。这种个性化靶向治疗的方式可以迅速缓解症状，延长患者生命。

当然这个故事也留下了一个问题，英菲格拉替尼这个药物如何通过调整剂量，或使用辅助用药来降低不良反应？

如果这个问题得以解决，那么患者就可以长期使用这一药物，而不需要暂停或中止治疗，有望实现更长时间的生存。

这个问题，相信最终一定会被解决。

参考出处

Iris R Hartley. et al. N Engl J Med. 2020 Oct 1;383(14):1387-1389.