“一图”读懂 | 肿瘤与免疫系统的“爱恨纠葛”-咚咚肿瘤科

文章来源：医脉通肿瘤科

无论富有还是贫穷，高贵还是低贱，肿瘤都可能与你不期而遇，肿瘤是怎样形成的，与免疫系统又有怎样的爱恨纠葛，“一图”带你了解免疫系统与肿瘤的那些事儿。

正常细胞在致瘤因素例如化学因素（苯并芘、黄曲霉素等）、物理因素（放射线、紫外线等）、病毒因素（EB病毒、HPV病毒等）的作用下会形成肿瘤细胞，肿瘤细胞不断发生基因突变，逃脱免疫系统的监视，从量变到质变，而形成肿瘤。

（右图来源 .sina.com.cn）

“知己知彼，百战百胜”，肿瘤细胞会想法设法逃脱免疫系统的追杀，我们先来了解下免疫系统的“战术”。

免疫细胞主要成员: T细胞——特种兵，主要绞杀肿瘤细胞；NK细胞——宪兵队，自然杀伤细胞，非特异性绞杀肿瘤细胞；巨噬细胞（macrophage）——清道夫，吞噬细胞碎片，还可以吞噬肿瘤细胞；DC——哨兵，发现前方敌情，及时通知司令部，派出部队攻打敌军；B细胞——导弹库，为我们制造武器—抗体。

免疫系统有三大功能：1.免疫防御——阻止和清除入侵者（病原体及其毒素）；2. 免疫监视——免疫系统具有的识别、杀伤并及时清除体内叛军（突变细胞），防止肿瘤发生的功能；3.免疫自稳——维持自身环境稳定，可及时清除体内损伤、衰老、变性的细胞和免疫复合物等异物。

肿瘤细胞想形成肿瘤，必须得使用浑身解数去逃避免疫系统的监视。

为了形成肿瘤，攻占城池，肿瘤细胞与免疫系统开始了较量——这就是著名的“免疫编辑理论”学说。

第一回合：肿瘤细胞败

肿瘤细胞刚出生，还来不及反应，T细胞及NK细胞立即会进行绞杀，清除肿瘤细胞——消除。

第二回合：平局

经过前回合的失败，肿瘤细胞开始学习伪装，发生变异，免疫细胞可能无法识别部分的肿瘤细胞——平衡。

第三回合：肿瘤细胞完胜

肿瘤细胞继续伪装，不断突变再突变，伪装技巧已经非常娴熟，肿瘤细胞无法识别，免疫细胞分不清敌友。肿瘤细胞因此逃脱了肿瘤免疫反应——逃逸。

肿瘤细胞是怎么逃脱免疫系统的监控，成功逆袭的呢？

计谋1——“苦肉计”

CD47本是存在于很多正常细胞的表面的一种标记物糖蛋白，警醒巨噬细胞不要去“吞吃”它们，(CD47与巨噬细胞表面受体SIRPɑ结合，传递出“别吃我”信号，从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能)，因而保护健康细胞不被免疫系统破坏。

肿瘤细胞可大量自产CD47标记物，与正常细胞相比，肿瘤细胞表面高表达CD47，因此，肿瘤细胞也传递出“别吃我”的信号，从而逃脱了巨噬细胞的吞噬。免疫系统的第一道阵地被肿瘤细胞攻陷。

计谋2——“美人计”

（中间图来源 www.jf258.com）

PD-1可表达于激活的T细胞表面，正常细胞可表达PD-L1（PD-1的配体），PD-1与PD-L1结合后可防止免疫系统“杀伐成性”，从而维持免疫系统的稳定（免疫系统的一种正常的自稳机制——防止过度激活的T细胞引起自身免疫病），肿瘤细胞的“伪装术”一流，它自己可高表达PD-L1，与激活T细胞表面的PD-1结合，从而抑制了肿瘤免疫反应。目前，变革肿瘤治疗格局的免疫检查点抑制剂正是阻断了这一信号通路。

那肿瘤细胞这么厉害，我们有如此强大的“军队”，我们就奈他不得了吗？——NO，我们也可以见招拆招。

1.针对第一计——CD47单抗

针对CD47靶点，目前已研发出不少靶向CD47 的单抗/融合蛋白药物，通过阻断CD47/SIRPα信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。斯坦福大学的Ranjana Advani博士等证实，CD47抗体Hu5F9-G4联合利妥昔单抗(rituximab)在淋巴瘤患者中有疗效。该信号通路也被证实与弥漫大B细胞淋巴瘤及外周T细胞淋巴瘤的形成有一定的相关性，可能会成为抗淋巴瘤的新靶点，目前，国内企业开发的针对CD47靶点的药物已进入临床研究阶段。

2.针对第二计——PD-1/PD-L1单抗

目前已研发出不少靶向的PD-1/PD-L1单抗，通过阻断PD-1与肿瘤细胞PD-L1结合，恢复T细胞对肿瘤细胞免疫反应。目前此类药物已经用于临床，在多种实体瘤中取得了显著的疗效，在经典型霍奇金淋巴瘤和原发纵膈大B细胞淋巴瘤也获得了适用性批准。

肿瘤与免疫系统之间关系是如此复杂，不可能通过三言两语就可阐述清楚，并且还有许多的未解之谜需要我们去探索，弄清楚他们之间的“爱恨纠葛”，或许治愈肿瘤这个难题指日可待。

参考文献

1.Eladl Entsar,Tremblay-LeMay Rosemarie,Rastgoo Nasrin et al. Role of CD47 in Hematological Malignancies.[J] .J Hematol Oncol, 2020, 13（1）: 96.

2.Kazama Ryo,Miyoshi Hiroaki,Takeuchi Mai et al. Combination of CD47 and signal-regulatory protein-α constituting the “don’t eat me signal” is a prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma.[J] .Cancer Sci., 2020, undefined: undefined.

3.You Wenjie,Shang Bin,Sun Jian et al. Mechanistic insight of predictive biomarkers for antitumor PD‑1/PD‑L1 blockade: A paradigm shift towards immunome evaluation (Review).[J] .Oncol. Rep., 2020, 44（2）: 424-437.

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