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免疫治疗相关毒性管理指南-肺炎

ada0401 2020年12月07日

肺炎的发生风险,按应用的检查点抑制剂 – PD-1/PD-L1抑制剂的风险高于CTLA-4抑制剂 – PD-1与PD-L1相比,一项试验提示,PD-1抑制剂的风险(3.6%)  高于PD-L1抑制剂(1.3%),但其他试验未发现差异.

 

按疾病类型,有人认为非小细胞肺癌患者更容易发生肺炎,一项研究表明不同的肿瘤类型可能存在不同的发病率 所有级别:非小细胞肺癌4.1%,肾细胞癌4.1%,黑色素瘤1.6% 3级以上:非小细胞肺癌1.8%,黑色素瘤0.2%  – 但是,一项近期的研究显示出类似的发病率,黑色素瘤5%,非小细胞肺癌4%,膀胱癌3% (以上数据非最新数据)。

 

肺病的基础知识是? 

 

肺炎这个术语非常复杂,定义非常笼统。简单来说它是炎症。它意味着肺间质、肺实质甚至是肺泡的炎症,而不是呼吸道炎症。它通常是我们在看到累及肺实质的影像学检查结果时所使用的术语。   

 

是否有存在明确的、易于定义的放射影像学征象? 

 

没有。免疫治疗引起的肺炎的放射学描述包括:毛玻璃样致密影(改变),这可能是最常见的检查发现。这些是朦胧的类似海玻璃样的表现 - 观察时您仍然可以透过致密影,看到后面的肺脏。然后还存在密度较高的致密影伴支气管充气 征,这通常被认为是隐匿性机化性肺炎的征象。它们可表现为结节状或浸润性致密影。也可出现间质增厚和间隔线。此外,还可出现气体潴留和毛玻璃样致密影相间的马赛克征。我们可以看到很多种改变,但最常见的可能是毛玻璃样致密影。

 

检查点抑制剂相关性肺炎特异的测试是? 

 

无可用于肺炎的特异性测试。肺炎没有特异性表现,因此需要进行排除诊断。在美国国家综合癌症中心(NCCN)/美国临床肿瘤学会(ASCO)有关管理免疫介导不良反应的指南中,建议在检查点抑制剂相关性肺炎的初始检查中进行胸部 CT 扫描。

 

CT成像可用于评估肺炎,但没有特异性的成像表现可以诊断或排除检查点抑制剂相关性肺炎。胸部平片可有助于排除疾病进展,但在一项研究中,该检查未能诊断出约 25% 的检查点抑制剂相关性肺炎患者的新发异常表现。

 

胸部平片和胸部CT还可以评估肺部症状的其他病因。虽然 BAL 支气管镜检查可用于鉴别感染或恶性肿瘤浸润,但不能证实检查点抑制剂相关性肺炎的存在。  


 

肺炎分级

 

1级肺炎应该为无症状性肺炎,应限于1个肺叶或少于肺实质的25%。它只需进行临床性或诊断性观察,而不会对患者造成伤害。

 

2级(肺炎)是症状性的医学事件。它可能累及肺脏的1个以上的肺叶或是累及25%至50%的肺实质。此时,应进行医疗干预或进行咨询。这时,工具性日常生活活动(ADL)通常受限。

 

3级(肺炎)是非常严重的疾病,表现出严重的症状。不仅应该立即咨询专科医生,而且这些患者可能需要入院治疗。(3级肺炎)累及所有肺叶或超过一半的肺实质。如果工具性日常生活活动(ADL)中的自我照顾能力受限,或者出现需要吸氧的适应症,则达到3级(肺炎),并且与大多数毒副作用的分级一样,任何危及生命的情况都是4级(反应)。

 

4级(肺炎),危及生命的呼吸功能损害,需要紧急干预治疗(气管插管)。

 

1级肺炎的治疗 

 

如果患者没有症状,但是,特别是如果之前进行过肺功能测试,接受这些药物治 疗的肺癌患者通常会进行这样的测试,如果您观察到肺活量、肺弥散功能降低,或血氧饱和度出现任何的轻度降低,即使没有症状,需要停止(检查点抑制剂)治疗。

 

如果患者有放射学检查发现,而没有症状,生理学参数没有变化,可以继续使用该药,需要患者一周或两周内密切随访,重复进行成像和生理学测试。

 

暂停用药是出于安全性的考虑,因为如果患者的病情稳定,可以在后期给患者用药(继续治疗)。) 

 

治疗如下:存在肺炎恶化的放射学证据时暂停免疫检查点抑制剂治疗 ,可在3 至4 周内重复进行1次CT扫描;对于已进行基线测试的患者,可在3至4周内重复测定肺活量/一氧化碳弥散量。

 

如果存在症状改善或消退的影像学证据,可以重新开始免疫检查点抑制剂治疗 , 如果没有改善,应按2级肺炎进行治疗 ,每周监测患者的病史、体格检查以及测定脉搏血氧饱和度;也可进行胸部X光检查。

 

2级肺炎的治疗:暂停免疫检查点抑制剂治疗,直至症状缓解为1 级或以下 , 每天应用1 到2 mg/kg的强的松,并在4到6周内按5到10mg/周进行剂量递减 (延长皮质类固醇的使用会增加机会性感染的可能性,NCCN/ASCO 指南建议,应考虑实施预防以尽量降低微生物感染和其他不良事件的风险。长期使用皮质类固醇的其他风险包括库兴样特征、青光眼、鹅口疮、焦虑、失眠和近端肌肉无力)。

 

考虑应用支气管镜检查进行支气管肺泡灌洗,考虑经验性应用抗生素 ,每3天监测患者的病史、体格检查以及测定脉搏血氧饱和度,考虑胸部X光检查 , 如果在应用强的松48至72小时后没有临床改善,则按3 级肺炎治疗。


 

3/4级肺炎的治疗:永久停用免疫检测点抑制剂治疗 ,经验性应用抗生素;经静脉应用(甲基)泼尼松龙,剂量为每天1到2mg/kg ,如果48小时后没有改善,可以加入一剂英夫利昔单抗90(infliximab,5mg/kg),或静脉用吗替考酚酯(mycophenolate mofetil,1g,每天两次),或应用5天的静脉用免疫球蛋白,或应用环磷酰胺 , 在4到6周内进行皮质类固醇剂量递减,必要时咨询呼吸科和传染科医生 , 应用支气管镜检查进行支气管肺泡灌洗,经支气管肺组织活检, 患者应入院接受进一步治疗,重新开始检查点抑制剂治疗。

 

对于2级肺炎患者,如果放射学证据显示病情恢复至1级或更好时可以重新开始检查点抑制剂治疗 ,但是,应根据患者个体的具体情况重新开始检查点抑制剂治疗 – 需要与患者进行认真沟通,权衡利弊。

 

对检查点抑制剂治疗有反应的患者,即使没有重新开始检查点抑制剂治疗也可能会继续缓解。最好不要让该患者重新开始检查点抑制剂治疗,但要随访她的疾病进展,并在病情恶化时考虑重新开始检查点抑制剂治疗。

 

治疗对类固醇没有反应的患者,48小时后病情未改善的患者的治疗选择包括 – 一剂英夫利昔单抗(Infliximab,5 mg/kg)– 经静脉应用吗替麦考酚酯(Mycophenolatemofetil,1g,每天两次) – 应用5 天静脉用免疫球蛋白 – 应用环磷酰胺。

 

最后,肺炎是应用检查点抑制剂尤其是应用PD-1通路抑制剂时最常见的自体免疫性副作用之一 , 早期识别是关键,医生应放宽暂停检查点抑制剂和启动类固醇治疗的尺度 , 不应对类固醇实施快速剂量递减;剂量应为约1mg/kg的强的松,在至少4周内剂量递减并进行预防性治疗,应尽早考虑专家咨询。

 

对于之前存在间质性肺病的患者,应在治疗前考虑咨询 – 先前存在间质性肺病并不是应用PD-1抑制剂的绝对禁忌症,但治疗前应就此咨询呼吸科医生。



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