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我和滑膜肉瘤的斗争:滑膜肉瘤治疗策略分享

羊大大 2019年08月08日

滑膜肉瘤治疗策略


鉴于很多病友想了解更多的滑膜肉瘤治疗策略,先讲述些治疗策略方面的东西、然后结合实际进行选择,也可以参考我的个人经历结合一起看。理论结合实际更好!


滑膜肉瘤好发于四肢、其次是躯干、头颈部、肺部、胸膜和腹部等位置。 


一、滑膜肉瘤治疗目前主要有两种方式:


1、外科手术治疗。要保证手术的切缘,切除范围要足够大,阴性切缘至少达到2-75px 以上; 


2、术后进行辅助性放化疗。滑膜肉瘤是一种相对于其他亚型肉瘤化疗比较敏感的肉瘤;尤其是对于有高危复发因子的患者,应该给予辅助性放化疗,比如肿瘤位置不佳,导致手术不能获得较好切缘,应考虑术后辅助放疗和化疗。化疗方案主要以蒽环类药物和异环磷酰胺为主。


二、局部复发性滑膜肉瘤治疗原则及方案


对于局部复发的患者,尤其是在四肢部位的患者,如果复发肿瘤过大,可以采取局部的动脉介入式化疗和血管拴塞治疗,一般采用蒽环类和异环磷酰胺药物为主,缩小肿瘤,转化治疗后从而达到手术目的,进行二次手术 R0 切除,再后续配合全身性的辅助治疗。


对于局部小肿瘤复发患者,能够直接手术完整切除,首选手术治疗,再后续配合全身性的辅助治疗。对于有些位置特殊,无法手术切除,是可以通过其他的局部放疗或者消融等手段进行完全灭活,然后辅助全身性治疗。


三、转移性滑膜肉瘤治疗原则及方案


滑膜肉瘤好发于肺部转移,对于转移性滑膜肉瘤,有单发与多发,对于这两个状态的转移病灶治疗原则及方案如下:


1、单发转移灶 


对于单发转移灶,如果符合手术条件,能够手术切除,可以考虑手术切除; 除了手术之外,还有放疗,消融等局部治疗手段,也是可以考虑作为肿瘤的灭活手段;局部处理之后,应该进行全身性辅助治疗。对于较大转移灶,可以先经过全身性或者局部的治疗,转换治疗之后,能够达到手术要求,可以考虑切除。


2、多发转移

①对于寡转移稳定的病灶,寡转移是肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是局限原发灶及广泛转移灶生物侵袭性温和的阶段,是肿瘤转移数目少于5个的特殊时期;如果位置合适,能够进行手术,可以考虑全部手术切除;


②如果多发转移灶比较集中,也是可以考虑是否能够进行手术切除的;比如说病灶集中在某一个肺叶等。


滑膜肉瘤的转移性治疗,目前而言有以下三线治疗方案:


一线方案:以蒽环类和异环磷酰胺药物为主的化疗,对于化疗最关键的两点:①方案 ②剂量。


常见一线化疗方案

①MAID方案:阿霉素+异环磷酰胺+达卡巴嗪(Mesna+ADM+IFO+DTIC);

②AIM方案:阿霉素+异环磷酰胺(ADM+IFO+Mesna); 
 

③AD方案:阿霉素加达卡巴嗪(ADM+DTIC)。


二线方案

在一线治疗方案失败后,可以选择吉西他滨+多西他赛方案(GD方案)的化疗; 或者给予高剂量异环磷酰胺化疗(HD-IFO);或者可以尝试曲贝替定(Trabectedin),该方案对于滑膜肉瘤数据较少,可以选择性尝试;或者以阿霉素+ olaratumab的化疗方案,olaratumab是FDA批准于用于软组织肉瘤治疗靶向药物,在该联合方案的二期临床实验中,入组滑膜肉瘤患者较少,结果暂时未知,不过可以考虑尝试。 



三线方案

对于二线治疗方案失败后,可以使用靶向药物或者免疫治疗。小分子靶向药物帕唑帕尼,是目前唯一FDA批准用于软组织肉瘤的靶向药,其次:安罗替尼对于滑膜肉瘤数据尚可 阿帕替尼,索坦,乐伐替尼,卡博替尼,依维莫司以及大分子靶向药:贝伐单抗。


关于滑膜肉瘤的免疫治疗


1、TCR-T疗法 对于滑膜肉瘤,Adaptimmune公司靶向于NY-ESO-1的TCR-T治疗滑膜肉瘤技术已经出售给GSK,目前处于临床二期试验中,Adaptimmune公司公 布的第一期临床数据,其中12例滑膜肉瘤(NY-ESO-1高表达)患者,在治疗100天之后反应率达到了50%,其中有一例患者cr,有效率十分可观,值得期待。2016年,FDA对靶向于NY-ESO-1的T细胞治疗滑膜肉瘤授予突破性疗法资格。


2、CMB305方案 CMB305是一种通过诱导并扩增的抗-NY-ESO-1 T细胞主动免疫治疗方案,其中包括负载NY-ESO-1多肽的树突细胞LV305,和另一种由NY-ESO-1重组蛋白加TLR-4激动剂 GLA-SE 组成的免疫增强剂G305。LV305 在一项I期研究证明在软组织肉瘤患者中可诱导出抗-NY-ESO-1的T细胞,1年的OS达81%。本项研究是CMB方案在人体内进行的首个研究,评估其对NY-ESO-1(+)患者的安全性、免疫活性和疗效。


截至2016年12月31日,共有25例STS患者可行安全性评估(滑膜肉瘤-SS 15例,黏液/圆细胞脂肪肉瘤-MRCL 8例,其它类型STS 2例),23例SS/MRCL患者可评估免疫反应(IR)和疗效。所有的SS和MRCL患者既往均接受过治疗,67%的患者接受过≥2种化疗方案。 研究未观察到剂量限制性毒性(DLT),治疗相关性AE大多为1~2 级,仅1例患者出现3级SAE(前列腺痛)。对11例SS/MRCL患者进行检测发现 ,64%的患者产生了NY-ESO-1特异性细胞毒T细胞,72%的患者中检测到抗NY-ESO-1抗体。 



对TCR(T细胞受体)的序列分析结果表明,CMB305可增加克隆形成能力与抗原级联反应。通过免疫相关疗效评价标准显示8/15(33%)的SS和6/8的MRCL患者获得的最佳疗效为SD。3个月的PFS率在SS和MRCL患者中分别为74%和75%,中位OS未达到;SS和MRCL的1年OS率分别为86%和100%。 


治疗转移性肉瘤的多中心II期研究  研究共纳入85例患者(N3组43例,N3+I1组42例),中位年龄54岁,52%的患者为女性。组织学亚型无显著差异:36% LMS、4% LPS10% UPS/MFH、6%滑膜肉瘤、5%骨肉瘤、5%尤文肉瘤、34%为其它类型。


患者既往的治疗分别为1线(20%)、2线(22%)或3线(58%)。3/4级治疗相关不良反应(TRAE)发生率在 N3 和 N3+I1组,分别为7%和14%,无5级TRAE。8%的患者因AE停药(N3组为2%,N3+I1组为14%)。N3组,3例有效的的患者中2例疗效经过确认,2例仍在持续治疗中(1.1~3.2个月);N3+I1组,7例有效的患者中6例患者的疗效经过确认,其中2例为CR,5例患者持续治疗中(6~13个月)。


结论:Nivolumab单抗联合Ipilimumab单抗显示了良好的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤疗效,且疗效持久。虽然 N 单药的疗效果有限,但 N3+I1 联合治疗组的治疗相关性不良反应也更高。相关分析还在继续进行。


在进展期软组织肉瘤的较大规模二期临床数据 一共入组86位不同亚型的软组织肉瘤患者,其中滑膜肉瘤患者10例,一例缩小超过30%,两例SD,有效控制率30%。

 

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