淋巴瘤，顾名思义，就是原发于淋巴系统、淋巴细胞的肿瘤。由于淋巴细胞有T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK淋巴细胞等多种类型，而且淋巴细胞从分化到成熟的任何一个阶段，都可能恶变为肿瘤细胞，因此淋巴瘤是一类非常复杂的肿瘤。
依淋巴细胞的来源不同，淋巴瘤可分为霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤两大类，非霍奇金淋巴瘤较为常见（80~90%），而非霍奇金淋巴瘤主要包括B细胞淋巴瘤（约70%）、T和NK细胞淋巴瘤（约20%）。
本期咚咚就非霍奇金淋巴瘤中的结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型这一少见类型进行 “科普扫盲”！
部分患者最初是因为鼻炎或鼻窦炎就诊，医生往往是按照鼻炎、鼻窦炎进行治疗，经过一段时间之后才确诊为NK/T细胞淋巴瘤，准确来说是结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。
究其原因，是因为这种病最初发病的时候往往出现鼻塞、流涕等症状，跟鼻炎、鼻窦炎的症状不太容易区别。但随着时间的延长，鼻腔NK/T细胞淋巴瘤会导致鼻腔局部的破坏，出现溃烂、出血、甚至引起硬腭穿孔、颜面肿胀等，也可引起发烧、盗汗、体重减轻等。一般而言，鼻炎、鼻窦炎的症状不会这么严重，发烧的概率也比较低。
结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（Extranodal NK/T-Cell Lymphoma, nasal type，ENKL）有以下四个特征。
1：“结外”&“鼻型”
什么是“结外”，“鼻型”，是指该淋巴瘤大部分是生长在淋巴结以外，生长部位特殊——在鼻部。
2：EB病毒
除此之外还发现NK/T细胞淋巴瘤和EB病毒相关，几乎在百分之百的NK/T淋巴瘤能检测到EB病毒的感染！
3：中国“特色”
NK/T淋巴瘤发病率在欧美等西方国家发病率很低（占所有亚型的不到5%），而在中国等亚洲地区，发病率比较高（占所有亚型的20%以上），尤其是在中国偏南方的地区，从发病率和疾病分布来看可以说NK/T淋巴瘤是中国或者是亚洲“特有的”。
4：难治
NK/T淋巴瘤侵袭性高、预后极差。一直以来，NK/T淋巴瘤的治疗特别是晚期复发病例是淋巴瘤领域的难点及挑战之一，到目前都没有解决。
总体上说，ENKL病情进展快，可伴发高热、出血、噬血综合征等症状，生存期短，治疗困难。其治疗方法包括放化疗、造血干细胞移植和新药治疗等。
目前NCCN指南上关于化疗方案的推荐主要是日本的SMILE方案、法国AspaMetDex方案和中国P-Gemox方案。
SMILE方案：在一项II期研究中（28例），治疗周期后，缓解率为79%，完全缓解率分别为45％。1年的无进展生存率和生存率分别为53％和55％[1]。另一项来自亚洲淋巴瘤研究组（87例）的一项II期研究也报告了SMILE方案对新诊断或复发/难治性患者的有利结果，缓解率为81％（完全缓解率为66％），新诊断和复发/难治性患者的反应率相似。中位随访31个月，4年无病生存率为64％，5年生存率为50％[2]。
AspaMetDex方案：在一项入组19例难治性/复发性ENKL患者的II期临床中发现，AspaMetDex 3个周期后的缓解率和完全缓解率分别为78％和61％。无进展生存期和总生存期均为1年[3]。
P-GEMOX方案：一项117例ENKTL患者的回顾性分析中，P-GEMOX方案的缓解率为88％，分析发现新诊断和复发/难治性ENKL患者的反应相似。3年生存率和无病生存率分别为73％和58％[4]。
另外，许多较化疗毒性更低的新药已获 FDA 与SFDA批准。叶酸拮抗剂普拉曲沙及组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛与西达本胺等药物在临床试验中取得了一定疗效，但还有待进一步验证。
为了增强化疗效果，医生会适当穿插放疗，患者可以获得比较不错的治疗效果，但大部分患者会面临复发。复发后，指南推荐造血干细胞移植或PD1抑制剂Pembrolizumab治疗，对于造血干细胞移植目前并没有明确的数据表明是否有效，需要患者医生综合考虑。
上文提到，ENKL与EB病毒有关，有基础研究显示EB病毒可能导致PD-1/PD-L1表达增加来抑制ENKL机体的免疫系统从而促进肿瘤的生长。基于这个基础理论，已有少数晚期复发的ENKL患者率先接受了PD-1抗体治疗。2017年，在血液学的权威杂志《Blood》上发表了香港研究团队的临床数据[5]：七例晚期复发的ENKL患者接受PD-1抗体治疗，有效率高达100%，其中五人获得了完全缓解。下面是三位患者治疗前后的影像对比：
PD-1抗体是复发难治的ENKL非常有希望的一个药物，只不过病例太少，缺乏数据支持，是偶然还是必然，仍需大规模人群的临床试验和长期观察。现在，NK/T淋巴瘤已加入国产PD-1临床试验套餐，有需要的患者可以下载“咚咚肿瘤科”APP，然后在首页联系咚咚助手小青报名咨询，欢迎转发给有需要的病友。
参考文献：
[1] Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS, et al. Phase II Study of SMILE Chemotherapy for Newly Diagnosed Stage IV, Relapsed, or Refractory Extranodal Natural Killer (NK)/T-Cell Lymphoma, Nasal Type: The NKCell Tumor Study Group Study. J Clin Oncol 2011;29:4410-4416.
[2] Kwong YL, Kim WS, Lim ST, et al. SMILE for natural killer/T-cell lymphoma: analysis of safety and efficacy from the Asia Lymphoma Study Group. Blood 2012;120:2973-2980.
[3] Jaccard A, Gachard N, Marin B, et al. Efficacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study. Blood 2011;117:1834-1839.
[4] Wang JH, Wang H, Wang YJ, et al. Analysis of the efficacy and safety of a combined gemcitabine, oxaliplatin and pegaspargase regimen for NK/T-cell lymphoma. Oncotarget 2016;7:35412-35422.
[5] Kwong Y L, Chan T, Tan D, et al. PD1 blockade with pembrolizumab is highly effective in relapsed or refractory NK/T-cell lymphoma failing l-asparaginase[J]. Blood, 2017, 129(17):2437-2442.
本文仅供医学药学专业人士阅读
X