天降奇兵！细胞免疫治疗又有新突破：CAR-NK疗法疗效暴增

人体的免疫系统，主要分成2道防线：天然免疫系统和适应性免疫系统。

天然免疫系统，是人出生的时候就基本具备的简单、高效但缺乏特异性的免疫防御能力，在这里面起主要作用的免疫细胞是巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）。一旦有细菌、病毒、寄生虫等病原体入侵，天然免疫系统第一时间就会激活，赶到战斗现场，直接来它个格杀勿论，这一道免疫屏障反应迅速但缺乏特异性，并不能定点清除。

适应性免疫系统，是后天不断习得并且不断演化的免疫屏障，反应稍显迟钝、但杀伤力更强且具有特异性，其中起主要作用的，就是大家非常熟悉的B细胞和T细胞——PD-1抗体、PD-L1抗体、CAR-T、TCR-T等免疫治疗，起主要抗癌作用的，都是激活适应性免疫反应，靠B细胞和T细胞，定点清除癌细胞。

不过，也不能小看了天然免疫系统，近年来以NK细胞为核心的免疫细胞治疗不断进步：通过一系列先进的生物医学功能技术，给NK细胞安装上侦察设备，让其攻击性具有一定的特异性。一顿操作以后，NK细胞为核心的新型免疫细胞治疗（注意：不是单纯的NK细胞扩增活化，直接回输）屡建奇功。

首先，是所谓的CAR-NK细胞。这是模仿CAR-T细胞的设计，将人工合成的特异性识别癌细胞的CAR结构，通过转基因工程的方式，转录NK细胞，从而变成一种具有特异性识别能力的抗癌NK细胞。近期，全球最顶尖医学杂志《新英格兰医学》正式认可了这样一种治疗手段。

来自美国安德森癌症中心的Katayoun Rezvani教授开展了一项小规模2期临床试验，利用靶向CD19的CAR-NK细胞治疗复发难治的B细胞淋巴瘤，这些病人多数已经接受过新型靶向药、造血干细胞移植治疗，依然出现了疾病复发转移，的确属于难治性病人。下图展示了入组患者的基本资料：

入组接受了CAR-NK细胞治疗后，没有出现细胞因子释放综合征、没有出现神经毒性、也没有检测到IL-6升高，安全性似乎比CAR-T细胞更高。

疗效方面：11例患者接受治疗，8例肿瘤明显缓解（7例肿瘤完全缓解，1例部分缓解），出现疾病缓解的患者都是在1个月内就起效（快速起效）；而回输进去的CAR-NK细胞，在外周血中维持的时间超过1年（疗效持久）。

除了淋巴瘤这类血癌，实体瘤中也有成功的经验。

近期，《临床肿瘤研究》杂志发布了一项针对肺癌的2期临床试验。热休克蛋白70（Hsp70）在70%左右的中晚期肺癌中高表达，NK细胞在体外先用Hsp70激活，相当于在体外先让NK细胞与未来的敌人先遭遇、先“结仇”，然后回输给病人，让NK细胞在体内正式与癌细胞殊死搏斗——这样一种在体外先用抗原肽刺激、赋予NK细胞一定特异性的作法，是近年来研究的热点。

这项临床试验一共入组了16例III期非小细胞肺癌患者，一组接受传统的放化疗综合治疗，一组接受放化疗联合Hsp70预激的NK细胞回输治疗。

结果显示：Hsp70预激的NK细胞回输治疗，配合传统的放化疗，可以将1年的生存率从33%翻倍到67%，初步结果振奋人心。

下图展示了联合疗法中一个典型的成功案例，治疗1-2个月后复查，肺部肿瘤完全消失，并且疗效已经保持了18个月。

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参考文献：

[1]. TargetedNatural Killer Cell-Based Adoptive Immunotherapy for the Treatment of Patientswith NSCLC after Radiochemotherapy: A Randomized Phase II Clinical Trial. ClinCancer Res 2020 Sep 1.  doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-1141

[2]. Useof CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N EnglJ Med 2020 Feb 6;382(6):545-553.