上周国内的肿瘤圈像关注球赛一样关注着美国FDA，因为一项划时代的科学技术CAR-T迎来了FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）评审，下面的这位小姑娘Emily Whitehead也被更多的读者所认识。
12岁的Emily Whitehead和父母一起出现在FDA的CAR-T听证会上
CAR-T批准用于针对3-25岁的复发或难治性B细胞急淋白血病
这位首个“吃CAR-T螃蟹”的小女孩名叫Emily Whitehead，今年12岁，5岁那年被诊断为急性白血病，在第16个月的化疗过程中复发，之后医生劝其父母放弃，随后入组CAR-T临床试验，成为全球第一个使用该疗法的人。当天，Emily跟其父母一起来到听证会现场为这个拯救了她生命的技术站台。
美国时间7月12日，ODAC以10:0的投票结果一致推荐批准诺华CAR-T疗法Tisagenlecleucel（CTL-019）上市，这是首例从基因层面改变患者自身细胞进而对抗癌症的治疗方法。
CAR-T工作流程示意图：
①从癌症患者身上分离T细胞
②改造T细胞，并加入嵌合抗体后成为CAR-T，功能是识别肿瘤细胞并激活T细胞杀死肿瘤
③体外大量扩增CAR-T细胞
④CAR-T细胞回输到患者体内，密切监控副作用。
为使用这种技术，必须为每位患者创建一个单独的治疗方案 – 将其细胞在批准的医疗中心取出，冷冻，运往诺华工厂解冻和加工，然后再次冷冻并运回治疗中心。最后形成的“活药”对于因其它治疗失败而面临死亡的许多患者带来长久的缓解，且可能是治愈。
审批文件显示，Study B2202入组的88例急淋患者中，63例在美国完成CAR-T输注。63例患者中，52例产生应答（完全缓解CR或者未完全恢复的CR），其中40例子啊书诸侯的前3个月内实现完全缓解，目前中位随访时间是4.8个月，中位缓解持续时间数据还未获得，见下图深绿色皆表示CR，荧光绿表示未完全恢复的CR。
Study B2202 缓解持续时间
当CAR-T遇到实体瘤
看到CAR-T技术在血液肿瘤中的大显身手，总体约占90%比例的实体瘤自然也是跃跃欲试。但一番搜索之后我们会发现，所有资料都导向这样一个结果：目前CAR-T在实体瘤上的试验数据并不乐观。
上图为免疫抑制性的肿瘤微环境。它描绘了一个简化版的CAR-T细胞在进入实体瘤时会遇到的负面元素，而这些元素（如免疫抑制性的免疫细胞、髓性抑制细胞、调节性T细胞等）则会让T细胞失活，在实体瘤中快速抵消T细胞的抗肿瘤作用，造成CAR-T失灵。
我们知道CAR-T的形成简单来说是T细胞加上特异性靶标抗原（仅表达于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞上的新抗原），但这种“特异性”特异到何种程度其实很难界定，实际上它们或多或少地表达与正常组织器官中，在CAR-T攻击实体肿瘤细胞的同时，对正常组织的杀伤不可避免。因为实体瘤本身就起源于正常组织的上皮细胞，只是后期因为DNA突变增殖不可控形成肿瘤。
为尽可能规避对正常组织的副作用，2016年宾大Perelman医学院还提出了双靶点CAR-T作用于淋巴瘤和胰腺癌的小鼠实验。被改造的T细胞可以同时识别两种抗原A和B，只有同时表达A和B的细胞才会被杀死，而仅表达一种的不会。
另外一个很重要的点，CAR-T CD19之所以在B细胞急淋上作用明显是因为CD19广泛在多种B细胞恶性肿瘤细胞表面，而在其他组织和血液细胞没有表达，因此是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。作为肿瘤异质性极强的实体瘤，找到特异性抗原（仅表达于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞上的新抗原）就是个老大难。
肿瘤异质性是恶性肿瘤的特征之一，指肿瘤在生长过程中因为多次分裂增殖，其自细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使每个人的肿瘤在不同的生长阶段以及不同区域的生长速度、侵袭能力、药物敏感性、预后等方面都产生差异，因此怎么找到所谓的靶标装在T细胞上真是个问题。
《Nature》期刊曾对对肿瘤异质性做了详述
目前，全球临床试验针对的实体瘤靶向抗原包括CEA（消化道肿瘤）、FAP（肝癌）、HER2（乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌、前列腺癌）、间皮素（胰腺癌、卵巢癌）、GD2（神经母细胞瘤）等，但可惜目前这些临床试验的数据都不太鼓舞人心。
CAR-T与实体瘤的正面交锋就没成功过?
2016年底，《新英格兰医学杂志》上发表了CAR-T在实体瘤当中的首次突破。接受治疗的是一位50岁男性胶质母细胞瘤患者，他的父亲10年前因为胶质母细胞瘤去世。患者已接受过手术切除、化疗及放疗但肿瘤依然存在，脑内有5个肿瘤，于是他加入了City of Hope医院的I期临床研究（NCT02208362）。
研究人员往T细胞里加入的靶向抗原为IL13Rα2，是一种脑瘤中的常见受体，回输方法是脑室内直接注射。第一次治疗持续了6周，之后虽然注射点并在再没有变大，但仍然有占位，而且其它四个肿瘤都有增长，而且患者还出现了脊柱多发转移。
患者本人接受CAR-T颅内注射
研究者认为CAR-T IL13Rα2还是起到了组织肿瘤生长的作用，只不过左右仅在注射点局部，没能远端控制。在此基础上研究者开始第二次治疗，先后在脑室进行了10次注射。当进行到第三次后（133天），发现患者脑内和脊柱内的所有肿瘤都缩小了；而在第5次（190天）注射后，部分肿瘤消失了，而剩下的部分也减少了77%；当进行完全部的10次后，研究人员发现患者体内的肿瘤全部消失！
CAR-T细胞消灭肿瘤细胞的过程
充满戏剧性的结果背后，患者自己没想到自己竟然能够挺过这一关。不过当试验继续往前推荐到了7.5个月时，研究人员在4个新的位置发现复发。稍感安慰的是，新病灶的出现于前7个病灶相隔甚远，说明CAR-T IL13Rα2所产生的抗体还是起到了作用。而对于复发原因，初步的结果显示：IL13Rα2表达量减少。因此如何在CAR-T细胞被输入患者体内后保持其长时间的活性也是我们面临的问题。
CAR-T应用于实体瘤的试验方向
目前CAR-T技术在实体瘤上的应用还是以尝试为主，虽然现在结果不明显，但上升空间依然存在。国内外开展的CAR-T应用于实体瘤的临床试验真不少，如靶向GPC3肝癌、靶向EphA2阳性恶性胶质瘤中、靶向EGFRvIII胶质母细胞瘤中、以及靶向MUC1、HER2的阳性实体瘤的CAR-T治疗都在招募中。
找到合适靶标、克服免疫抑制的肿瘤微环境、增强临床受益的同时控制副作用将会是CAR-T在实体瘤应用的努力方向。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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