《科学》：非免疫细胞抗癌的机制找到了！

来自比利时鲁汶大学VIB癌症生物学中心的Georg Halder团队，给我们带来了一个让人耳目一新的研究。

Halder团队发现，在生物体内，能抗癌的远不止免疫细胞，其实健康的非免疫细胞也能抗癌。而且，有些促进癌症发展，一直以来被我们称作“癌基因”的基因，在肿瘤周围的正常细胞里面被激活，居然能诱导肿瘤细胞的程序性死亡，发挥抗癌作用，让肿瘤消退。

真是让人大开眼界。

这项研究成果，近期发表在顶级期刊《科学》杂志上[1]。第一作者是Ivan M. Moya，Stephanie A. Castaldo，Laura Van den Mooter和Soheil Soheily四位科学家。

▲ Georg Halder（图源：www.vib.be）

今天要出场的促进肿瘤发展的基因，位于著名的Hippo通路上。

这个Hippo通路对生命体而言那是非常重要的，它控制着细胞的增殖、细胞的干性、器官的大小等，已经有大量的研究证明，这个通路的异常与癌症的发展有关。

在Hippo通路的下游，有两个同源的转录共激活因子YAP和TAZ，它俩都是在科学家那里登过记的，在许多癌症中高水平表达[2，3]。它俩的过度活化会触发祖细胞群的扩张，诱导器官过度生长，并导致癌症的发生[3，4]。因此，自打YAP和TAZ被科学家盯上开始，它俩就被认为是癌症治疗的潜在的靶点[2-4]。

▲ Hippo通路

不过，Halder教授认为，学界对YAP和TAZ的认知还显然是不太够的，尤其是它俩在肿瘤周围的正常细胞中的功能。

为了研究Hippo通路下游的这俩蛋白在肿瘤附近健康组织中的的作用，Halder团队首先构建了一种名叫N-Akt的小鼠肝癌肿瘤模型。

N-Akt肿瘤细胞中存在高水平的YAP和TAZ，这一点和人类的同种肿瘤类似[5]。而且，肿瘤细胞中的YAP水平，与正常表达YAP的胆管和内皮细胞中的YAP水平一样高[6，7]。他们还观察到N-Akt肿瘤周围肝细胞中有YAP积累；相反，在正常肝脏的肝细胞中几乎检测不到YAP。

▲ YAP在不同的条件下的表达情况

为了了解人体肿瘤的情况，他们还分析了来自患者肿瘤组织的情况。最终发现YAP和TAZ在约50％的人类肝细胞癌和肝内胆管癌的肿瘤周围肝细胞中积累，但在健康的人类肝脏的肝细胞中却没有积累。此外，YAP还会在大肠癌和黑色素瘤转移到肝脏的肿瘤周围区域积累。

以上现象，均说明，Hippo通路在肿瘤组织和肿瘤周围的正常组织中，或许存在不为人知的秘密。尤其是肿瘤周围的健康细胞居然存在促癌的YAP积累。这真是让人不敢相信。

▲ YAP在不同的转移肿瘤组织和癌周组织中的表达情况

为了进一步确认肿瘤周围健康组织中确实存在YAP和TAZ活动，Halder团队使用RNA测序研究了正常肝脏组织和N-Akt肿瘤组织的基因表达谱。结果证实了之前的发现，YAP和TAZ在肿瘤周围肝细胞中确实被激活。

肿瘤旁边的健康细胞的“促癌”蛋白处于激活状态。难道是癌旁组织被癌细胞黑化了么？

为了确定Hippo通路在肿瘤周围肝细胞中的功能，Halder团队同时定向删除了肿瘤周围健康组织的Yap和Taz，肿瘤细胞中的保留。

结果让他们吃惊不小，肿瘤周围正常肝细胞中Yap和Taz的缺失，导致小鼠肿瘤负荷增加。而且他们通过多种方式确定了这一变化。

这个数据让研究人员非常意外，在肿瘤中促癌的基因，在正常细胞中表达的话，居然可能是抑癌的！

这个发现颠覆科学家对“癌基因”的认知。

▲ YAP被KO掉（下图）肿瘤明显更大

有了上面的发现之后，科学家很自然地就想到了，如果定向进一步激活肿瘤组织周边健康细胞的YAP和TAZ，是不是就能抗癌呢？

为了研究这个问题，他们通过条件性删除YAP和TAZ上游的抑制基因的手段，间接激活YAP和TAZ。这个操作的效果还是很明显的，TAZ升高了，健康肝细胞的增殖自然而然也变得更活跃了，肝脏以肉眼可见的速度生长。

▲ YAP和TAZ被激活（中），肝变大了

抗癌效果似乎也不差，大约两周之后，研究人员就发现，与YAP和TAZ没有被刻意激活的对照组相比，YAP和TAZ被激活的实验组小鼠的肿瘤负荷明显降低。

▲ YAP和TAZ被激活（下）肿瘤的生长明显受限

在对照小鼠中，肿瘤占肝脏体积的40％，而在YAP和TAZ被激活的小鼠中，肿瘤占肝脏体积的<5％。这表示肿瘤负荷减少了70％以上。

不过，如果同时清除肿瘤周围健康组织的YAP和TAZ，这种抗肿瘤的效果就消失了。这表明，健康组织的抗肿瘤效果，确实是通过上调YAP和TAZ实现的。

▲ YAP和TAZ被激活（中）肿瘤的负担更小

不过，美中不足的是，上面的这种方法引起了肿瘤周围肝脏细胞的过度增殖，没有排除是不是这个原因导致了肝癌的生长被抑制。于是，研究人员又尝试了另一种方法，在激活YAP和TAZ的同时，抑制肝细胞的过度增殖。实际上，这相当于是重复验证上述实验结果。

第二种方法也没有让研究人员失望，很好的再现了第一种方法的结果，而且也排除了健康肝组织的过度增殖的干扰。证实健康肝组织的抗肿瘤效果，确实是通过激活YAP和TAZ介导的。

那么，肿瘤周围YAP和TAZ处于活化状态的健康组织，究竟对肿瘤做了什么，竟然能让肿瘤消退？

研究人员做的第一件事情是了解肿瘤中发生了什么，从靠近健康组织的肿瘤细胞开始。

结果他们发现，这些肿瘤细胞正在发生非凋亡的程序性细胞死亡。

如此看来，很有可能是健康组织细胞诱导了这一过程。

▲ 图源：Pixabay

那又是如何诱导的呢？

这个还真不知道，不知道是不是肿瘤周围的健康细胞释放了什么物质，还是怎么着，就导致肿瘤细胞程序性死亡了。不过可以确定的是，健康细胞的这种作用，不是通过靶向癌细胞的Hippo通路实现的。而是通过一种叫做“细胞竞争”的方式互相影响的。

怎么讲呢？

因为，研究人员发现，肿瘤能否顺利生长，不取决于肿瘤细胞中Hippo通路的激活程度，而是取决于肿瘤细胞和周围健康细胞中，Hippo通路的相对激活程度。

简单来说，肿瘤这一方的激活状态优于周围健康组织的话，肿瘤就生长。而且，相对于健康组织，Hippo通路激活的越厉害，肿瘤就生长的越快。

从肿瘤周围健康组织的角度来讲也是如此，如果健康组织的Hippo通路激活占上风，肿瘤细胞就遭殃，就只能程序性死亡。

这种神奇的“细胞竞争”机制，最开始是在果蝇中发现的[8，9]，不过近来也在哺乳动物体内发现了这一现象[10，11]。因此，这也从一方面佐证了Halder团队的这一发现。

“在传统意义上被认为是促进肿瘤的基因，换个场所表达，竟然就成了抗癌基因。”做完这个研究，论文的第一作者Ivan M. Moya发表了一番自己的感慨[12]，“这完全改变了我们对癌症基因，及其在正常组织中功能的看法。”

谁说不是呢，本奇点糕也是大跌眼镜。

最后，我再来总结一下。这个研究或许会开辟一个治疗癌症的全新方向。不过也给目前开发靶向Hippo通路药物的企业提个醒，贸然扰乱肿瘤和健康组织之间的Hippo通路平衡，有可能不抗癌反促癌。

总之，还是期待Halder团队深入研究，搞清楚背后的分子机制，这样利用起来也便宜一些。

参考资料：

[1].Moya I M, Castaldo S A, Van den Mooter L, et al. Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice[J]. Science, 2019, 366(6468): 1029-1034.

[2].Harvey K F, Zhang X, Thomas D M. The Hippo pathway and human cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2013, 13(4): 246.

[3].Moroishi T, Hansen C G, Guan K L. The emerging roles of YAP and TAZ in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2015, 15(2): 73-79.

[4].Johnson R, Halder G. The two faces of Hippo: targeting the Hippo pathway for regenerative medicine and cancer treatment[J]. Nature reviews Drug discovery, 2014, 13(1): 63-79.

[5].Marti P, Stein C, Blumer T, et al. YAP promotes proliferation, chemoresistance, and angiogenesis in human cholangiocarcinoma through TEAD transcription factors[J]. Hepatology, 2015, 62(5): 1497-1510.

[6].Zhang N, Bai H, David K K, et al. The Merlin/NF2 tumor suppressor functions through the YAP oncoprotein to regulate tissue homeostasis in mammals[J]. Developmental cell, 2010, 19(1): 27-38.

[7].Wang X, Valls A F, Schermann G, et al. YAP/TAZ orchestrate VEGF signaling during developmental angiogenesis[J]. Developmental cell, 2017, 42(5): 462-478. e7.

[8].de la Cova C, Abril M, Bellosta P, et al. Drosophila myc regulates organ size by inducing cell competition[J]. Cell, 2004, 117(1): 107-116.

[9].Moreno E, Basler K. dMyc transforms cells into super-competitors[J]. Cell, 2004, 117(1): 117-129.

[10].Nagata R, Igaki T. Cell competition: Emerging mechanisms to eliminate neighbors[J]. Development, growth & differentiation, 2018, 60(9): 522-530.

[11].Maruyama T, Fujita Y. Cell competition in mammals—novel homeostatic machinery for embryonic development and cancer prevention[J]. Current opinion in cell biology, 2017, 48: 106-112.

[12].http://www.vib.be/en/news/Pages/Encouraging-normal-liver-cells-to-fight-cancer.aspx