首个CAR-T药物Kymriah公布最新临床数据

< 总体有效率为52％，中位随访时间14个月（未达到中位数），表现为持续应答

< 65％的患者应答后1年无复发

< 8个月的持续追踪，反应率与以往的报告保持一致，并且安全性得以保持，没有出现新的紧急安全风险

 

 

瑞士巴塞尔当地时间6月16日，制药巨头诺华对外宣布“JULIET”14个月的关键性临床试验结果：

 

在93例可评估的Kymriah®（tisagenlecleucel）治疗复发或难治性（r / r）DLBCL成人患者中，总体有效率（ORR）为52％（95％ [CI]，41％ – 62％），这些患者至少随访3个月或早期停用。 40％的患者获得完全缓解（CR），12％获得部分缓解（PR）。

 

在第3个月表现出CR的患者中，83%的CR可以持续12个月，并且未达到中位数的持续时间，表明应答具有持久性。

 

这些数据在第23届欧洲血液学协会年会（EHA）（6月16日上午11:30 CEST）上以口头报告的形式呈现。

 

Peter Borchmann博士（图片来源：.journalonko.de）

 

“曾经面临不良预后的恶性侵袭淋巴瘤患者现在有可能在一个疗程后持续缓解 – 这是以前难以想象的革命性突破”

 

更新JULIET分析数据的Peter Borchmann博士（德国科隆大学医院，MD）说： “从JULIET临床试验获得的14个月数据来看，我们发现Kymriah可能会继续重新定义复发或难治性DLBCL患者的结局。”

 

在JULIET研究中，患者首次反应（n = 48）后12个月的无复发率为65％（95％CI，49％-78％）。事实上，54％（13/24）的PR患者获得了CR，其中包括9个月和12个月之间的两名患者。CR患者的中位总生存率（OS）没有达到（95％CI，17.9％ NE）。

 

在所有接受细胞输注的患者（n = 111）（95％CI，6.6-NE）中，12个月时的OS率为49％，中位OS为11.7个月。从输注到数据截止的中位时间为14个月，最长输注23个月。在数据截止时，Kymriah治疗后没有一个患者接受了干细胞移植。

 

Novartis肿瘤学全球药物开发主管Samit Hirawat博士说：“JULIET的这些结果继续显示Kymriah具有持久的反应，并且在输注晚期DLBCL患者一年多以后，具有可预测和一致的安全性评估。 诺华一直致力于为全球更多的患者带来这一重要且创新的治疗方案。”

 

在用Kymriah输注的8周内，22％的患者（14％-3级; 8％-4级）报告了Penn分级评分（一种严格的CRS分级评分：定义的3/4级细胞因子释放综合征）。15％的患者接受了针对CRS的治疗，其中仅有3％的患者 CRS-2级，50％的患者为 CRS-3级。 CRS是CAR-T疗法的已知并发症，在CAR-T细胞被输注到患者体内激活时发生。 CRS在全球范围内通过实施CRS治疗算法的现场培训进行管理，没有出现由于脑水肿导致的死亡。

 

在这项分析中，12％的患者有3/4级神经系统不良反应事件，这些不良反应需要接受特殊的护理。分别有32％，20％和15％的患者发生持续超过28天的3/4级血细胞减少、感染和发热性中性粒细胞减少。

 

50例患者在输注前停止了使用，大部分患者都是因为疾病进展迅速或临床状态恶化，这充分反映了r / r DLBCL的急性和进展性。由于无法制造足够剂量的CAR-T细胞，165名患者中有12名（7.3％）入选患者不能输注。

 

宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤临床护理和研究中心的Stephen J. Schuster博士看到这样的数据非常兴奋：“当我们在全球JULIET研究中继续对DLBCL患者进行随访时，我们非常高兴Kymriah输注后一年或更长时间内的反应率保持不变，这与Penn进行的试验研究中的持久反应相一致” 。

 

CAR-T细胞输注(图片来源 宾大)

 

2018年5月初，美国FDA批准了诺华的CAR-T细胞治疗药物Kymriah(tisagenlecleucel，CTL019)，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者(先前接受过两次或以上的系统治疗)，其中包括最常见的非霍奇金淋巴瘤形式—弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)以及起因于滤泡性淋巴瘤(FL)的高级别B细胞淋巴瘤和DLBCL。

 

Kymriah未被批准用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。欧洲药品管理局（EMA）正在评估Kymriah的市场授权申请（MAA），用于治疗患有r / r B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童和年轻成人以及成人r / DLBCL患者。

 

关于JULIET试验

 

JULIET是针对成人复发难治性DLBCL患者的首个Kymriah多中心全球注册研究。 JULIET由宾夕法尼亚大学的研究人员领导，是全球最大也是唯一一项在DLBCL中检查CAR-T细胞治疗的研究。目前已在美国，加拿大，澳大利亚，日本和欧洲等10个国家的27个研究点招募患者，欧洲包括奥地利，法国，德国，意大利，挪威和荷兰。 2012年，诺华与宾大进行全球合作，以进一步研究，开发和商业化包括Kymriah在内的CAR-T细胞疗法，用于癌症的研究治疗。

 

关于DLBCL

 

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，一种淋巴系统癌症，占全球NHL病例的40％。 2016年，美国估计有27,650例DLBCL新病例。欧洲每年DLBCL的发病率为每10万人3.8例，并且发病率随着年龄增长而增加，并且在欧洲各地差异很大。大约三分之一的DLBCL患者在接受一线治疗后复发。在诊断为DLBCL的患者中，约10％患有难治性疾病，约75％复发或难治的患者不符合ASCT的标准。对于复发或对初始治疗无反应的患者，有限的治疗方案可提供持久的反应，平均预期寿命约为六个月。

 

关于Kymriah Manufacturing

 

Kymriah在新泽西州诺华制药厂制备，是通过使用患者自体细胞体外修饰扩增再用于自体治疗的细胞药物。 Kymriah的可靠和集成式的制造和供应链平台允许在全球范围内实现个性化的治疗方法。该过程包括冷冻保存患者收获的（或白细胞浸润的）细胞，基于患者的个体状况使治疗医生和中心能够灵活地启动Kymriah治疗。诺华拥有重要的CAR-T制造经验，为来自11个国家的300多名患者制造了CAR-T细胞。诺华继续在莫里斯平原推进其CAR-T制造专业技术。

 

Kymriah制备流程(图片来源：诺华)

 

Kymriah®（tisagenlecleucel，以前称为CTL019）

重要安全信息（美国）

 

< Kymriah可能会导致严重或危及生命的副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性。 CRS患者可能会出现的症状，包括呼吸困难，发热（100.4°F / 38°C或更高），寒战/寒战，严重恶心，呕吐和腹泻，严重的肌肉或关节疼痛，极低的血压或头晕/头晕。患者可能被送入医院接受针对CRS的其他药物治疗。

 

< 有神经毒性的患者可能会出现症状，如意识改变或减退，头痛，谵妄，意识错乱，焦虑，焦虑，癫痫发作，说话和理解困难或失去平衡。如果患者出现任何这些CRS症状或神经毒性症状，应建议患者致电其医疗保健提供者或立即获得紧急帮助。

 

< 由于存在CRS和神经毒性的风险，Kymriah只能通过风险评估和缓解策略（REMS）下的限定计划获得，称为Kymriah REMS。

 

< Kymriah输注后可能出现严重的过敏反应。 Kymriah可以增加可能导致死亡的危及生命的感染的风险。如果患者出现发烧，寒战或任何感染迹象或症状，应建议患者立即告知其医疗保健提供者。

 

< 患者可能会经历长时间的低血细胞计数（血细胞减少症），其中一种或多种血细胞（红细胞，白细胞或血小板）减少。患者的医疗保健提供者将进行血液检查以检查Kymriah治疗后的所有血细胞计数。如果患者发烧，感到疲倦，或有瘀伤或出血，应建议患者立即告诉医护人员。

 

< 患者可能会经历低丙种球蛋白血症，即血液中免疫球蛋白（抗体）水平低并且感染风险增加的病症。预计患者可能会与Kymriah发生低丙种球蛋白血症，并且可能需要在用Kymriah治疗后无限期地接受免疫球蛋白替代。在接受活病毒疫苗之前，患者应告知医护人员他们接受Kymriah治疗。

 

< 经Kymriah治疗后，患者将终生受到医疗保健提供者的监控，因为他们可能患上继发性癌症或复发其癌症。

 

< 接受Kymriah治疗8周后，患者不应开车，操作重型机器或进行其他危险活动，因为治疗会导致暂时记忆和协调问题，包括困倦，困惑，虚弱，头晕和癫痫发作。

 

< Kymriah的一些最常见的副作用是呼吸困难，发热（100.4°F / 38°C或更高），寒战/寒战，意识模糊，严重恶心，呕吐和腹泻，严重的肌肉或关节疼痛，极低的血压，头晕/头晕，头痛。然而，这些并不是Kymriah可能产生的所有副作用。患者应该与他们的医疗保健提供者讨论有关副作用的医疗建议。

 

< 在开始接受Kymriah治疗的女性患者之前，他们的医护人员可能会进行妊娠试验。没有关于Kymriah在孕妇或哺乳期妇女中使用的信息。因此，Kymriah不建议孕妇或哺乳期的女性使用。患者应该与他们的医疗保健提供者谈论节育和怀孕。

 

< 患者应告诉医疗保健提供者他们服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

 

< 在接受Kymriah后，应该告知患者一些商业HIV检测可能会导致假阳性检测结果。在接受Kymriah后，还应该建议患者不要捐献血液，器官，组织和细胞进行移植。

 

参考出处：

https://globenewswire.com/news-release/2018/06/16/1525487/0/en/Novartis-JULIET-trial-of-Kymriah-demonstrates-more-than-one-year-durability-of-responses-in-adults-with-relapsed-or-refractory-DLBCL.html