昨天，最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》报道了一例重磅研究成果：科学家利用CAR-T细胞治疗技术成功的“治愈”了一位高危的脑瘤患者，肿瘤消失了7.5个月。这应该是世界上首例确切证实CAR-T技术可能对实体瘤有效的案例。
这位幸运的患者叫Richard Grady，今年50岁，罹患脑胶质瘤，而且是属于非常高危的类型，IL13Rα2阳性。确诊之后，Richard先进行了手术切除、放疗和替莫唑胺化疗，肿瘤被控制。
非常不幸的是， 6个月之后，通过核磁共振和PET-CT确定肿瘤复发。
这时候Richard并没有太好的选择，胶质瘤的死亡率很高，也没有太好的药物治疗，决定去参加临床试验，赌一把吧。不过，参加临床试验也是一波三折。
Richard首选参加了一个FGFR抑制剂BGJ398的临床试验，结果失败，肿瘤全面进展，情况很危急。不过，他并没有放弃，毅然决然的参加了这个CAR-T细胞治疗的临床试验，试验地点在希望之城。
研究人员通过核磁共振确定了Richard脑部有5个病灶，通过手术切除了三个病灶，包括最大的一个T1和另外的两个T2和T3，留下了T4和T5两个小病灶。同时，科学家还检测了Richard的肿瘤中IL13Rα2这个蛋白的表达，发现在不同的肿瘤组织表达不均匀，但原发和复发的肿瘤细胞都是IL13Rα2阳性的。
接下来，大胆的医生和科学家火力全开：抽取他的血液进行细胞培养，然后通过各种“病毒武器”改造T细胞，最后得到一种超级武器–可以特异性识别IL13Rα2这个靶点的CAR-T细胞，并且进行了两个批次的回输，一共16次。
为啥说这里面的科学家胆儿大呢？一般的细胞回输都是静脉回输，就跟我们打点滴或者打吊瓶一样，国内的很多细胞治疗都是这么做的。这里的医生比较另类，也可能是脑胶质瘤比较另类，他们利用一个特殊设备直接把这些特异的T细胞打到患者的脑子里了，就打在那个手术切除的T1的位置附近。
很不幸，Richard第一次细胞回输并不是很成功。经过评估，医生发现T1这个位置的肿瘤依然稳定，并没有进展。不过，在T2和T3附近出现了新发的病灶T6和T7。没有手术切除的T4和T5的病灶继续长大，更糟糕的是肿瘤转移到了脊柱，18mm，这下可咋办呢？
沉着冷静的研究人员经过分析认为：我们把CAR-T细胞注射到T1的位置，T1的肿瘤没有复发，其他位置的肿瘤都复发了，如果我们把CAR-T细胞也注射到其他的位置会不会可以控制其他位置的肿瘤呢？
于是，他们进行下面的尝试：通过特殊的装置将CAR-T细胞注射到患者的脑室中，希望这样可以让CAR-T细胞在大脑里面大范围的扩散，进而有机会全面控制肿瘤。
肿瘤治疗是一场攻坚战，不放弃就永远有机会，这次轮到了Richard。又经过了三次细胞回输，他的脑部和脊柱的肿瘤都缩小了！经过5次回输，部分肿瘤消失，剩下的也缩小77%。最后，肿瘤完全消失了。
此处应该有掌声。第一次临床试验失败，第一次细胞回输失败，相信Richard经历过很多的失落和迷茫，不过风雨之后终会有彩虹。
故事，远远没有结束。7.5个月之后，肿瘤又复发了。
研究人员经过研究发现，复发的肿瘤可能对CAR-T细胞产生了耐药性，因为新发的肿瘤细胞表面的IL13Rα2表达减少了。
祝福Richard接下来还会有好运，加油，战神。
下面来说点干货：
细胞治疗都需要一个靶点，比如血液瘤常见的CD19靶点，针对这个靶点的CAR-T细胞的治疗效果就非常好，估计2017年会获得FDA批准。但是，对于实体瘤，几乎没有明确有效的靶点。Richard的例子说明IL13Rα2靶点值得大家关注，大概在50%的胶质瘤患者都有表达。另外这个团队还在进行EGFR2和EGFRVIII靶点的CAR-T细胞治疗研究，针对的也是胶质瘤，初步的数据证明是安全的。
这个研究团队使用的CAR-T细胞治疗技术跟之前报道的有些不同。首先他们是在记忆细胞（central memory T cells）上进行的CAR-T改造，之前就有不少研究认为在改造记忆细胞的治疗效果会更好；其次，他们的CAR-T的设计也进行了更新换代，加上了4-1BB这个共刺激分子提高杀伤效率，同时加入了突变的IgG4-Fc受体的linker来减少脱靶。
这可能是CAR-T细胞治疗这种高新技术最硬的伤。肿瘤细胞很狡猾，一部分细胞是表达特异靶点的（比如CD19阳性），可能还有很少的一部分细胞是不表达靶点的（比如CD19阴性）。针对CD19的CAR-T细胞可以很容易的干掉所有CD19阳性的肿瘤细胞，但是对于CD19阴性的肿瘤细胞它们确无能为力。这个问题已经在临床上有出现，有一定比例的患者复发的原因就是出现了这些靶点阴性的细胞。科学家们也在研究对策，比如设计一些双靶点甚至多靶点的技术。
CAR-T细胞治疗针对实体瘤依然可能满路荆棘，但是依然充满希望。
参考资料：
1. Christine E. Brown, Ph.D., Darya Alizadeh, Ph.D., et all. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569
2.http://abcnews.go.com/Health/wireStory/cells-dripped-brain-man-fight-deadly-cancer-44437860
本文仅供医学药学专业人士阅读
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