未来已来! 免疫细胞疗法“再战”实体瘤: 控制率超80%, 三大看点多项数据！

​2017年8月，美国FDA批准历史上第一款免疫细胞治疗——靶向CD19的CAR-T（CTL019），用于治疗儿童和成人的急性淋巴细胞白血病。这一划时代的批文，正式揭开了免疫细胞治疗进入大规模临床应用的序幕。

然而，一直以来不管是CAR-T，TCR-T还是其他更复杂的免疫细胞治疗，其取得实打实惊人疗效的癌种，主要还是血液系统肿瘤：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。免疫细胞治疗用于实体瘤，只有零星的成功案例，详情可复习如下的科普老文章：

● 世界首次！针对GPC3靶点的CAR-T实体瘤数据出炉，有患者活过四年

● CAR-T抗血癌再传佳绩！实体瘤依然任重道远？

● 抗癌秘籍：天花乱坠的细胞治疗，哪些是“骗局”,哪些是靠谱黑科技？

苦心人，天不负。近期，国内外都传出不少免疫细胞治疗实体瘤的好消息，尤其是集中呈现在2020年度的美国临床肿瘤学年会上——密集的好消息，似乎预示着免疫细胞治疗，距离真正能用于实体瘤的治疗，脚步已经越来越近了。

目前来看，最接近上市的是TIL疗法——将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

这一次大会上更新的是TIL治疗难治性晚期恶性黑色素瘤（PD-1抗体、CTLA-4抗体、BRAF靶向药治疗都失败的恶性黑色瘤）2期临床试验数据（摘要号：10006）。

一共治疗了66名晚期难治性恶性黑色素瘤患者，这些患者平均至少接受过3-4种其他标准治疗均告失败（全部病友都已经尝试过PD-1抗体、80%的病友还尝试过CTLA-4抗体、几乎全部BRAF突变的病友都已经尝试过BRAF靶向药），44%的患者有肝或脑转移。

这样一群难治且高度恶性的病友，接受TIL治疗后客观有效率为36.4%，疾病控制率为80.3%，随访满17个月，疗效维持的中位时间尚未达到。

事实上，既往的大规模回顾性研究显示，在PD-1抗体、CTLA-4抗体没有出现之前，初治的恶性黑色素瘤患者接受TIL治疗，有15%-20%的患者可以实现长期生存、临床治愈。

Iovance公司专注于将这类技术真正商业化，并严格按照临床试验的规范，目前已获得了FDA授予的突破性疗法认定。

第二类比较有前景的免疫细胞治疗是那些靶点明确、原理清晰、客观疗效数据不错的TCR-T技术。病毒感染相关的实体瘤，病毒自身携带的致癌蛋白、正常人体细胞是没有的，属于外来的蛋白，把这类蛋白作为攻击的靶点副作用较小，目前也有不俗的临床试验数据。

比如，这一次报道最新数据的靶向HPV病毒的TCR-T技术，用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌等（摘要号：101）：

12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗，6例患者肿瘤明显缩小，有的巨大肿块出现完全缓解，其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者，接受治疗后出现客观缓解。

事实上，靶向HPV致癌蛋白、EB病毒致癌蛋白的TCR-T技术，最近几年一直数据不俗，缺少的是稳定的商业平台对其进行严谨快速的推动。

除了靶向来源于病毒的致癌蛋白，其他少数几个久经考验的癌胚蛋白（NY-ESO-1、MAGE-A4等），也颇有前景。这一次来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授展示了靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据（摘要号：102）：

跨癌种入组了25名患者，接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定，出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。

而滑膜肉瘤对靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图：

 

同TCR-T技术一样，CAR-T技术要获得重大突破，首先也是要选对一个合适的靶点。本次年会上展示数据最多的是靶向间皮素的CAR-T技术。

北京301医院的专家展示了改良版的间皮素CAR-T技术（在原有基础上再敲除PD-1）（摘要号3038）：

治疗了9名“癌王级”的患者（6名胰腺癌、2名卵巢癌、1名结直肠癌），2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。

同济医学院的专家展示了另一种改良版的间皮素CAR-T（在原有基础上还能同时分泌PD-1抗体）（摘要号：3039）：

治疗了10名间皮素阳性的晚期实体瘤患者（6名卵巢癌、2名直肠癌、2名胆囊癌），2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。

综合来看，靶向间皮素的CAR-T，治疗晚期间皮素阳性的实体瘤，客观有效率大约在20%左右，疾病控制率在60%左右，未来还需要进一步优化，开展更大规模的临床试验。

除了TIL技术、TCR-T技术、CAR-T技术之外，还有其他一些免疫细胞治疗技术处于研发的早期。从最近一段时间，免疫细胞治疗实体瘤不断传出I期、II期不错的临床试验数据来看，未来可期。

 

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参考文献：

[1]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase 1 Trials.Clin Cancer Res.2020.  doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259.

[2]. EnhancingChimeric Antigen Receptor T-Cell Efficacy in Solid Tumors.ClinCancer Res. 2020 Feb 3. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1835