免疫系统和癌细胞这对敌人，实力总让人觉得不对等。很多时候，癌细胞都像个“大魔王”一样处处压制免疫系统。
不过，最近有些科学家发现了一种用“魔法”打败“魔法”的方法，利用癌症相关突变强化T细胞，产生更强的抗癌能力，堪称“师癌长技以制癌”。
在小鼠模型中，这一方法成功强化了CAR-T疗法和TCR-T疗法，抗癌能力效增强了100倍，且未发现T细胞癌变的迹象。
在癌症的免疫治疗中，T细胞居于核心位置，目前绝大多数免疫疗法都是在T细胞上做文章，比如：
改造T细胞让其识别攻击肿瘤的CAR-T疗法、TCR-T疗法
但是，这些以T细胞为基础的疗法都要面对一些共同的问题——T细胞持久性不足、免疫抑制微环境、T细胞耗竭等等。这些问题也极大地制约了免疫疗法的作用。
为了激发T细胞的活性，解决这些问题，美国西北大学的科学家们盯上了那些“过度活跃”的T细胞——T细胞肿瘤。通过分析T细胞肿瘤中存在的基因突变，研究人员成功找到了一个能有效提升T细胞疗法作用的基因融合——CARD11-PIK3R3。
研究人员首先测试了CARD11-PIK3R3融合基因对CAR-T疗法的增强作用，使用转入或未转入CARD11-PIK3R3的CD19 CAR-T治疗CD19阳性的白血病小鼠：
转入CARD11-PIK3R3的CAR-T完全消除了白血病，小鼠33天生存率达到100%；
未转入CARD11-PIK3R3的CAR-T则无法控制肿瘤，小鼠中位生存期只有24天。
转入CARD11-PIK3R3的CAR-T疗效更好
在实体肿瘤黑色素瘤中，转入CARD11-PIK3R3的CAR-T也显示出更好的肿瘤控制能力。
接下来，研究人员又测试了CARD11-PIK3R3融合基因对TCR-T疗法的增强作用。在使用靶向鸡卵清蛋白（OVA）的TCR-T治疗转入了OVA的黑色素瘤时，CARD11-PIK3R3融合基因显著增加了肿瘤中浸润T细胞的数量，达到对照组的145倍，并于21天时在80%的小鼠中完全消除肿瘤。
CARD11-PIK3R3让肿瘤浸润T细胞增多145倍
进一步的研究显示，仅需2万个转入CARD11-PIK3R3的TCR-T细胞，就能达到比200万个普通TCR-T细胞更好的肿瘤控制效果，控制肿瘤的能力增强了100倍以上。
转入CARD11-PIK3R3让TCR-T控制肿瘤的能力增强100倍以上
为了防止转入CARD11-PIK3R3导致T细胞癌变，研究人员还进行了长达418天的追踪，未发现T细胞癌变的迹象。
用来自肿瘤的基因突变强化T细胞，增强其抗癌能力，可以说是用“魔法”打败“魔法”。期待这种方法能早日进入临床，届时还可以转入CARD11-PIK3R3的T细胞加上“自杀开关”，进一步确保安全。
[1]. Garcia J, Daniels J, Lee Y, et al. Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies[J]. Nature, 2024, 626(7999): 626-634.
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