今年初，FDA针对CAR-T疗法连发6条『黑框警告』，提示存在继发T细胞恶性肿瘤的重大风险。
一个天价抗癌药，自身竟然存在致癌风险！这个消息一出，让不少人都对CAR-T这种“活的”抗癌药产生了疑虑。
不久前，国际顶级医学期刊NEJM连发两篇CAR-T疗法的致癌相关的研究[1,2]，研究结果总结起来就是CAR-T癌变的情况确实存在，但风险很低。接受CAR-T疗法的患者大可不必担心CAR-T的癌变，但仍需注意其它二次癌症的风险。
第一项CAR-T致癌相关研究是一个病例分析，来自美国华盛顿特区乔治城大学医院，患者是一位71岁女性，在8年的多发性骨髓瘤病史后接受了BCMA靶向CAR-T疗法西达基奥仑赛的治疗。
CAR-T治疗后，这位患者获得了完全缓解，微小残留病也呈阴性，疗效可以说非常好。但在4个月后，她开始出现无血性腹泻，病情逐渐恶化，体重明显减轻。进一步检查发现她的肠道上有多处CD4+T细胞淋巴瘤导致的溃疡。
患者肠道中，T细胞淋巴瘤导致的溃疡
更重要的是，在她的淋巴瘤中，研究人员发现了CAR-T制造过程中人为引入的融合基因，证实她的淋巴瘤是CAR-T细胞癌变导致的。
研究人员对这位患者的淋巴瘤样本和CAR-T治疗前存留的血样进行了全基因组测序分析。结果显示，肿瘤中存在KRAS、MYB等多个与肿瘤或免疫系统相关的基因变异，而且携带BCMA CAR基因的慢病毒载体正好整合到了SSU72基因当中。
SSU72基因编码一种磷酸酶，对体内CD4+T细胞的平衡调控有重要作用。CAR-T制造过程中SSU72基因被意外破坏，可能是导致CAR-T癌变的一个原因。
引入的CAR基因正好插入SSU72基因
但是，SSU72还存在未被破坏的等位基因，外显子组RNA测序也显示在CAR插入前后，SSU72的mRNA表达量没有显著变化，也未发现异常剪接的产物。SSU72基因被插入是否与CAR-T癌变有关，目前尚不明确。
第二项研究来自斯坦福癌症研究所，回顾性分析了2016年以来在那里接受CAR-T治疗的724位弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。
在中位15个月的随访后，研究人员共发现了25例二次原发肿瘤，其中11例为实体瘤，13例为骨髓异常增生综合征或急性髓系白血病相关的血液肿瘤，仅1例T细胞淋巴瘤。3年时血液系统第二原发瘤的累计发生率也只有6.5%。
只有少数患者发生二次癌症，其中T细胞淋巴瘤仅1例
对仅有的1例T细胞淋巴瘤患者，研究人员也进行了详细的分析。这位患者是一个59岁女性，患有EBV阳性的DLBCL，还曾患有银屑病和嗜酸性筋膜炎等免疫相关疾病。她所接受的CAR-T疗法是靶向CD19的阿基仑赛。
CAR-T治疗28天后，她的病情得到了一定缓解，但很快出现了全血细胞减少。第54天时，患者被诊断为EBV阳性的T细胞淋巴瘤，并导致了嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症，最终患者在第62天死亡。
对肿瘤的基因分析显示，她的肿瘤与CAR-T疗法并没有直接关系，反倒与之前所患的DLBCL具有相同的TET2突变和DNMT3A突变，可能起源自同一个克隆性造血。
T细胞淋巴瘤患者的病情发展
进一步分析也显示，她的T细胞淋巴瘤最早出现在CAR-T治疗前88天，先于CAR-T治疗出现。但T细胞淋巴瘤的快速生长开始于CAR-T治疗后第28天，此时她血液中的EBV病毒载量也大幅增加，可能和CAR-T疗法清除了产生EBV抗体的B细胞有关。
值得注意的是，研究中共有5位接受阿基仑赛治疗的EBV阳性患者，另外4名患者中有3人在90天时病情进展，1人出现了继发性黑色素瘤。EBV阳性患者在接受CAR-T治疗时可能需要特别注意。
总体而言，CAR-T细胞本身的癌变虽然存在，但十分罕见，患者们不必担心。但接受CAR-T治疗的患者大多具有克隆性造血这一血液肿瘤的危险因素，B细胞淋巴瘤后发生T细胞淋巴瘤的风险本就是一般人的5倍，CAR-T治疗后二次患癌的风险仍然需要密切关注。
另外，针对B细胞的CAR-T疗法在清除肿瘤时也会清除正常的B细胞。这有可能打破病毒和免疫系统的平衡，让原本潜伏在患者体内的病毒爆发。已有研究发现CAR-T治疗后病毒复燃/再感染的现象[3]。
这些病毒会对患者造成怎样的影响？特别是EBV等一些病毒还具有致癌能力，本身就是某些癌症的主要致病原因。CAR-T治疗后体液免疫的缺失是否会通过致癌病毒增加二次癌症的风险，这个问题仍然需要更多的研究关注。
[1]. Ozdemirli M, Loughney T M, Deniz E, et al. Indolent CD4+ CAR T-Cell Lymphoma after Cilta-cel CAR T-Cell Therapy[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(22): 2074-2082.
[2]. Hamilton M P, Sugio T, Noordenbos T, et al. Risk of Second Tumors and T-Cell Lymphoma after CAR T-Cell Therapy[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(22): 2047-2060.
[3]. Wang D, Mao X, Que Y, et al. Viral infection/reactivation during long-term follow-up in multiple myeloma patients with anti-BCMA CAR therapy[J]. Blood Cancer Journal, 2021, 11(10): 168.
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