CAR-T已经成为血液肿瘤的重要治疗方法，但针对实体瘤的CAR-T疗法也一直在不断发展。在今年ASCO年会上就有一个治疗肝癌的CAR-T疗法，有效率超过了九成。
这一CAR-T疗法叫做C-CAR031，靶向肝癌独有的GPC3靶点，还穿着抵御肿瘤微环境影像的“装甲”。初步的临床数据中，22位可评估的晚期肝癌患者在治疗后，20人的肿瘤都明显缩小，其中11人达到缓解的标准，客观缓解率和疾病控制率分别达到50%和90.9%[1]。
肝癌是中国十分常见的一类癌症，而且恶性程度很高，每年造成的死亡人数仅次于肺癌，在各种恶性肿瘤里排第2位[2]。尽管现在肝癌已经有了靶向治疗、免疫治疗等多种新疗法，但距离治愈肝癌的目标还相距甚远。
在肝癌中，还有一个潜在的治疗靶点GPC3。这是一种癌细胞细胞膜上的蛋白多糖，参与控制细胞的生长和分裂，在70%以上的肝细胞癌中都有高水平的表达，而在正常成人组织中几乎不表达[3]。
C-CAR031就是一个靶向GPC3的CAR-T疗法。但面对肝癌这样的实体瘤，C-CAR031还有一个需要克服的问题——复杂多变的肿瘤微环境。这也是CAR-T疗法在血液肿瘤里大杀四方，却迟迟没能进军实体瘤的主要原因。
在肝癌中，TGF-β是肿瘤微环境中的一个关键免疫抑制因子，它可以影响Treg细胞、树突状细胞、巨噬细胞、NK细胞等多种免疫细胞，抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤生长。为了摆脱TGF-β的影响，C-CAR031还专门引入了无功能的TGF-β受体，捕获肿瘤中的TGF-β，给自己穿上“装甲”。
本次临床研究共纳入了24名晚期肝癌患者，给予4个不同剂量水平的C-CAR031治疗。这些患者中位接受过3.5线先前治疗，其中23人都使用过免疫检查点抑制剂治疗和靶向治疗，80%的患者已经出现了肝外转移。可以说都是已经“无药可治”的患者。
在23名完成疗效评估的患者中，21名患者的肿瘤都有所缩小，中位缩小42.2%，而且是肝内肝外病变同步缩小。根据RECIST 1.1的标准，其中13名患者已经实现部分缓解，客观缓解率56.5%。而其中接受最高剂量治疗的8位患者，有6人实现部分缓解，客观缓解率达到75%。
C-CAR031治疗客观缓解率56.5%，其中最高剂量组客观缓解率75%
安全性方面，研究中大部分患者都出现了CAR-T疗法常见的细胞因子释放综合征（CRS），但仅有1人出现了3级的CRS。其它常见的≥3级不良反应包括淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和转氨酶 。研究中出现的所有不良反应均可逆。
从最初的无药可治，到这一研究中超过9成的治疗有效率，肝癌的治疗已经取得了很大的突破。期待在后续更大规模的研究中，C-CAR031能继续自己神奇的表现，让肝癌大国变成肝癌治疗的强国。
[1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/234377
[2]. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024.
[3]. Guan L, Wu S, Zhu Q, et al. GPC3-targeted CAR-M cells exhibit potent antitumor activity against hepatocellular carcinoma[J]. Biochemistry and Biophysics Reports, 2024, 39: 101741.
[4]. Wei H, Dong C, Li X. Treatment Options for Hepatocellular Carcinoma Using Immunotherapy: Present and Future[J]. Journal of Clinical and Translational Hepatology, 2024, 12(4): 389.
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