把抗癌工厂放进身体里！疯狂科学家改造人体细胞，生产免疫药物，控制肿瘤复发及转移！

药物是抗癌的一个有效武器。一般来说，抗癌药都要先从药厂里生产出来，配送到医院和药店，再通过注射或口服进入患者体内。不过今年年初，莱斯大学的Omid Veiseh等人开创了一个新的方法，直接把“药厂”放到了患者体内^[1]。

他们将一些细胞改造成为一个不断产生IL-2等促炎细胞因子的“药物工厂”。这些“药物工厂”可以直接植入到患者体内，在肿瘤附近产生高浓度的促炎细胞因子，引起抗肿瘤免疫反应，而不会产生严重的全身副作用。

在卵巢癌小鼠中，产生IL-2的“药物工厂”显著抑制了肿瘤，最高剂量组的肿瘤负荷相比对照组减小了147倍。直肠癌小鼠中，5只接受治疗的小鼠在6天后肿瘤负荷均显著降低，15天后有4只小鼠的肿瘤完全消失。研究人员预计将在年内开展临床试验。

“药物工厂”在肿瘤附近产生高浓度细胞因子

研究中选用的IL-2这个细胞因子，说起来可以算是第一种免疫治疗药物。在转移性黑色素瘤患者和转移性肾细胞癌患者中，IL-2治疗的客观缓解率分别有17%和20%，完全缓解率分别有7%和9%，FDA也于1988年和1992年先后批准了IL-2用于黑色素瘤和肾细胞癌的治疗^[2]。

不过，IL-2在血液中的半衰期很短，只有几分钟。这也使得用IL-2治疗癌症需要大剂量注射，产生血管渗漏综合征等严重的毒副作用，造成心、肝、肾等重要脏器的损伤，患者经常不得不终止治疗。这些副作用也阻碍了IL-2疗法的广泛应用^[2,3]。

解决IL-2这些副作用的一个有效方法就是局部给药，减少进入血液的IL-2浓度。比如说，针对卵巢癌等腹膜腔（包括腹腔和盆腔）内脏器的癌症，就可以将IL-2直接注射到腹膜腔中。

在一项II期临床试验中，31位铂类耐药的卵巢癌患者接受了IL-2腹膜腔内注射治疗，17位患者完成了全部16周的疗程，大多数患者只出现了1~2级的不良反应^[4]。

疗效上：24位完成疗效评估的患者中4人完全缓解，2人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率也达到了25%。

IL-2注射液

但由于IL-2治疗所需的高剂量，每位患者每周大约要注射1L以上的液体到腹膜腔里，这本身就会破坏腹膜腔的独立性，让更多的IL-2漏到血液循环之中。为了减少大量注射液体对腹膜腔独立性的破坏，生产IL-2的“药物工厂”——RPE-IL2应运而生。

RPE-IL2是一种海藻酸盐凝胶形成的胶囊微粒，其中封装了经过改造，能不断产生并分泌IL-2的人视网膜色素上皮细胞。海藻酸盐凝胶的包裹，一方面可以保护这些细胞免受免疫系统的攻击，另一方面也会让身体将其识别为异物，长出纤维囊将其包裹失活，保证治疗结束后不会继续产生细胞因子。

将RPE-mIL2（产生小鼠的IL-2）植入小鼠腹膜腔中后，研究人员发现腹膜腔中的IL-2浓度大约在1天后达到峰值，15天时依然足以激活T细胞，21天时恢复正常。而且腹膜腔中的IL-2浓度要比血液中高100倍以上，血液中的IL-2浓度始终没有达到毒性阈值，整个试验过程中，小鼠体重也没有显著变化。

小鼠腹膜腔和血液中IL-2浓度变化

在非人灵长动物食蟹猴中的试验也显示，RPE-hIL2（产生人的IL-2）具有良好的安全性。28天的试验中，食蟹猴的体重、体温、血小板计数和肝肾功均没有出现异常。

接下来，研究人员测试了RPE-mIL2对卵巢癌的治疗效果。经过30天的治疗，所有植入微粒的小鼠，肿瘤负荷均显著低于对照组小鼠。相比对照组小鼠，植入10个、50个、100个和200个微粒的卵巢癌小鼠，肿瘤负荷分别减少了3.1倍、5倍、53倍和147倍。

而且，RPE-mIL2还有效阻止了肿瘤的复发和转移，所有接受微粒治疗的小鼠的肝、肾、脾、子宫角和腹膜上都没有肿瘤转移灶。一直到治疗后75天，所有接受治疗的小鼠依然健康无肿瘤。

RPE-mIL2显著降低了卵巢癌小鼠的肿瘤负荷

在结直肠癌小鼠中，RPE-mIL2也显示出良好的疗效。仅仅一周后，接受RPE-mIL2治疗的小鼠肿瘤就比对照组小了10倍以上。治疗15天后，5只接受治疗的小鼠里有4只的肿瘤完全消失，并在总共57天的试验中没有复发。

研究人员表示，这一方法还可以用于治疗胰腺癌、肝癌、肺癌等其它器官的癌症。如果需要使用其它种类的细胞因子，也可以通过改变封装在海藻酸盐微粒中的工程细胞来实现。

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参考文献：

[1]. Nash A M, Jarvis M I, Aghlara-Fotovat S, et al. Clinically translatable cytokine delivery platform for eradication of intraperitoneal tumors[J]. Science Advances, 2022, 8(9): eabm1032.

[2]. Choudhry H, Helmi N, Abdulaal W H, et al. Prospects of IL-2 in cancer immunotherapy[J]. BioMed research international, 2018, 2018.

[3]. Kammula U S, White D E, Rosenberg S A. Trends in the safety of high dose bolus interleukin‐2 administration in patients with metastatic cancer[J]. Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society, 1998, 83(4): 797-805.

[4]. Vlad A M, Budiu R A, Lenzner D E, et al. A phase II trial of intraperitoneal interleukin-2 in patients with platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer[J]. Cancer immunology, immunotherapy, 2010, 59(2): 293-301.