CAR-T突破实体瘤捷报频传！一文汇总近期CAR-T突破性进展

2010年，CAR-T疗法首次进入临床，慢性淋巴细胞白血病患者Doug Olson成为全球首批使用CAR-T疗法的患者之一。如今，当初输入Olson体内的CAR-T细胞依然在持续发挥着抗癌作用，而CAR-T疗法也已经成为治疗血液系统肿瘤的一类重要方法。

与血液肿瘤中的高歌猛进不同，CAR-T疗法这10多年间在实体瘤领域迟迟没有进展，但在近期也出现了一些曙光。

比如，不久前我们就介绍过北大肿瘤医院沈琳教授等人研发的胃癌CAR-T疗法CT041，详情参考：重磅! CAR-T疗法进军实体瘤! 国产药物CT041取得突破性进展, 「无药可用」的胃癌患者疾病控制率达75%！

那么除此以外还有哪些值得关注的实体瘤CAR-T疗法呢？

1

晚期肠癌的新希望

GUCY2C

GUCY2C是参与肠内稳态调节的一种酶，在90%左右的结直肠癌和其它胃肠道肿瘤中过表达^[1]。而且，虽然正常的肠粘膜细胞也有GUCY2C表达，但都集中于靠近肠腔的一侧，可以躲过靶向GUCY2C的治疗，而肿瘤中组织结构紊乱，GUCY2C暴露出来，能被相应的CAR-T细胞攻击。

在小鼠中，GUCY2C靶向的CAR-T清除了GUCY2C阳性的肿瘤，延长了小鼠生存期。目前，有几种GUCY2C靶向CAR-T已经开展临床试验，抖音上就有一位患者自爆在中山五院参加了相关试验，并获得部分缓解。

2

胶质母细胞瘤

持续缓解7.5个月

胶质母细胞瘤是颅内常见的恶性肿瘤，预后很差。在胶质母细胞瘤中，75%都会表达膜蛋白IL13Ra2，它可以激活mTOR通路，刺激肿瘤生长，但也可以成为CAR-T的攻击靶点。

希望之城医学中心的Behnam Badie就曾经报道过一位接受IL13Ra2靶向CAR-T治疗的胶质母细胞瘤患者^[2]。在6次颅内和5次脑室内输注后，患者体内所有的肿瘤病灶都缩小了77%~100%，甚至一度在PET中无法检测到。

最终，患者持续缓解了7.5个月，并在期间恢复了正常的生活和工作。但之后，他体内的肿瘤又再次复发。

患者体内肿瘤面积变化

3

胰腺癌和胆管癌

用CAR-T靶向HER2

胰腺癌被称为“癌中之王”，可以说是各种癌症中最难治的一个。而胆管癌与胰腺癌有着相似的组织起源和病理特征，同样对化疗不敏感，也是预后最差的肿瘤之一。

在胰腺癌和胆管癌中，分别有7%~58%和20%~70%存在HER2的过表达。虽说常规的HER2靶向疗法对这两种癌症效果很差，但CAR-T或许能成为一个有效的靶向方法。

在一项I期临床试验中，2位胰腺癌患者、1位胆囊癌患者和8位胆管癌患者接受了HER2靶向的CAR-T治疗，1位胆管癌患者部分缓解，持续4.5个月，2位胰腺癌患者和3位胆管癌患者病情稳定^[3]。

一个病灶在4周治疗后消失

4

肝细胞癌

最长已存活2年以上

GPC3肝癌细胞的一个表面标志物，并与预后较差相关。上海交通大学医学院的一项I期研究就检测了GPC-3靶向CAR-T治疗肝细胞癌的效果^[4]。

这一研究一共纳入了13名GPC3阳性的肝细胞癌患者，2人部分缓解，1人病情稳定。其中，一位部分缓解的患者和病情稳定的患者到数据截止时仍存活，分别已存活385天和2年以上，另一位部分缓解的患者也存活了615天。研究人员估计在6个月、1年和3年时的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%。

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参考文献：

[1]. Magee M S, KraftC L, Abraham T S, et al. GUCY2C-directed CAR-T cells oppose colorectal cancermetastases without autoimmunity[J]. Oncoimmunology, 2016, 5(10): e1227897.

[2]. Brown C E,Alizadeh D, Starr R, et al. Regression of glioblastoma after chimeric antigenreceptor T-cell therapy[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(26):2561-2569.

[3]. Feng K, Liu Y,Guo Y, et al. Phase I study of chimeric antigen receptor modified T cells intreating HER2-positive advanced biliary tract cancers and pancreaticcancers[J]. Protein & cell, 2018, 9(10): 838-847.

[4]. Shi D, Shi Y,Kaseb A O, et al. Chimeric antigen receptor-glypican-3 T-cell therapy foradvanced hepatocellular carcinoma: results of phase I trials[J]. ClinicalCancer Research, 2020, 26(15): 3979-3989.