2010年时，患有慢性淋巴细胞白血病的Doug Olson成为首批使用CAR-T疗法的患者之一。当时他身上的癌细胞已经产生耐药性，常见的化疗方案全都无效。但在接受CAR-T治疗后，他体内的癌细胞消失了，截止目前已经持续缓解10余年，还完成过6次半程马拉松[1]。
由此开始，CAR-T成为血液系统肿瘤的一种常用疗法，但一直局限于复发或难治性的肿瘤，尚未涉足血液系统肿瘤的一线治疗。在一线治疗中，CAR-T会有怎样的表现呢？
近日，MD安德森癌症中心的SattvaS. Neelapu发表论文公布了CAR-T疗法Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）一线治疗高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）的II期临床试验结果，37位可评估患者中完全缓解率78%，客观缓解率89%，中位随访15.9个月后依然后73%的患者保持缓解状态[2]。
LBCL大约占全球非霍奇金淋巴瘤的40%，是非霍奇金淋巴瘤的一种常见亚型[3]。LBCL患者中，大约有60%对标准的一线化疗方案有持久的反应，但高危型的患者疗效较差，自体干细胞移植、高剂量巩固化疗等手段也难以改善高危型患者的预后[4]。
此前的研究中，axi-cel在复发或难治性的LBCL患者中获得了54%的完全缓解率和82%的客观缓解率。中位随访15.4个月后，42%的患者持续缓解，40%的患者持续完全缓解[3]。axi-cel也因此被FDA批准用于接受过两种或多种全身治疗后复发或难治性LBCL患者的治疗[4]。
在这一研究中，研究人员还注意到，在试验前接受过的治疗轮次越少的患者，axi-cel的疗效越好[5]。这使得他们考虑将axi-cel用到高危患者的一线治疗之中。
此次研究一共招募了42名一线治疗中的高危LBCL患者。他们中位年龄61岁，95%的肿瘤处于III期或IV期，在参与试验前都至少接受了两个疗程的全身化疗。试验中，40位患者的CAR-T制备成功并输入患者体内，37人被纳入疗效评估。
这37位患者中，29人在治疗后完全缓解，完全缓解率达78%，首次完全缓解的中位时间是治疗后30天。此外，还有4人部分缓解，总的客观缓解率高达89%。在中位随访15.9个月，数据截止时，37位患者中32人仍存活，其中25人保持完全缓解，2人保持客观缓解。
研究人员估计，这些患者的1年缓解持续率、无进展生存率和无事件生存率分别将达到81%、75%和73%，1年总生存率估计为91%。
安全性上，所有患者都出现过治疗相关的不良反应，主要是发热（100%）、头痛（70%）和中性粒细胞减少（55%）。85%的患者出现过3级或以上较为严重的不良反应，主要是中性粒细胞减少（53%）、白细胞减少（43%）和贫血（30%）。
整个试验中，共有6名接受axi-cel治疗的患者死亡，但都不是因为治疗相关的不良反应死亡。其中4人死于肿瘤的进展，1人死于新冠肺炎，1人死于感染性休克。
论文作者Neelapu表示：“目前还需要一项随机对照试验来确认这些结果。让我非常兴奋的是，通过进一步的研究，我们可以将CAR-T疗法转变为高危淋巴瘤患者的一线治疗方法。”
参考文献：
[1]. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2022/february/study-of-penn-patients-with-decade-long-leukemia-remissions-after-car-t-cell-therapy
[2]. Neelapu S S,Dickinson M, Munoz J, et al. Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy inhigh-risk large B-cell lymphoma: the phase 2 ZUMA-12 trial[J]. Nature Medicine,2022: 1-8.
[3]. Campo E, HarrisN L, Jaffe E S, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic andlymphoid tissues[M]. Lyon: International agency for research on cancer, 2008.
[4]. Gatter K,Pezzella F. Diffuse large B-cell lymphoma[J]. Diagnostic Histopathology, 2010,16(2): 69-81.
[5]. Neelapu S S,Locke F L, Bartlett N L, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy inrefractory large B-cell lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2017,377(26): 2531-2544.
[6]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-car-t-cell-therapy-treat-adults-certain-types-large-b-cell-lymphoma
[7]. Locke F L, RossiJ M, Neelapu S S, et al. Tumor burden, inflammation, and product attributesdetermine outcomes of axicabtagene ciloleucel in large B-cell lymphoma[J].Blood advances, 2020, 4(19): 4898-4911.
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