今天，我们来说说近年来免疫治疗中最火热的疗法之一，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。
正常人体内的癌细胞可以被及时清理，而癌症患者体内的癌细胞却“四处豪横”，把正常细胞的空间和营养“据为己有”。CAR-T细胞疗法简单来讲，通过特殊的基因工程手段体外修饰改造后使T细胞“全副武装”，接着这部分细胞回输到患者体内，实现识别、杀死癌细胞的治疗效应。
CAR-T细胞这一创新型免疫治疗已被证实在血液系统恶性肿瘤取得显著疗效，而实体瘤一直是横亘在CAR-T细胞疗法面前的一大阻碍。
日前，顶级医学期刊nature medicine发布了CAR-T之父Carl June最新研究，也是首个CAR-T治疗实体瘤临床研究结果。这一研究也为大家带来了久违的好消息：CAR-T细胞疗法治疗实体瘤不再是停留在理论与展望层面的事情，而是实实在在地进入了前列腺癌治疗的Ⅰ期临床研究，并且证实了抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）这一实体瘤是安全可行的。
在一些小型研究和个案报道中，CAR-T细胞疗法在包括间皮瘤、肉瘤、胃癌和胰腺癌等在内的肿瘤中显示出了有希望的疗效。
2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队齐长松博士报告了一项CLDN18.2靶向CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤患者的研究。结果显示，该疗法在难治性CLDN18.2+消化系统肿瘤患者中显示出可接受的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性。
这无疑给攻坚实体瘤起到了鼓舞作用。但，过去并没有一项研究表明，CAR-T细胞疗法能够像在血液系统恶性肿瘤中那样，给实体瘤治疗带来变革性的影响。
尽管实体瘤治疗久攻不下，新的努力和探索却从未止步。既往研究人员发现，PSMA在mCRPC中高度表达，是一种有希望用于免疫治疗的肿瘤相关抗原。然而，CAR-T细胞疗法付诸mCRPC的治疗还面临着免疫异质性肿瘤微环境（TME）的挑战。mCRPC中TME以转化生长因子-β（TGF-β）水平显著升高为特点，可能限制工程化T细胞的治疗潜力。
nature medicine发表的研究带来了振奋人心的结果。研究团队开发的这款 CAR-T 疗法，以PSMA为靶点，同时对CAR-T进行了优化设计，以表达 TGFβRDN，从而通过阻断TGF-β信号转导以增强患者的抗肿瘤免疫。
这项临床研究纳入了18名mCRPC患者，其中13名接受了4个剂量水平的治疗。主要研究终点是安全性和可行性，次要研究终点包括CAR-T细胞分布、生物活性和疾病反应。
研究报告了以下几项重要结果：
该抗TGF-β的CAR-T细胞疗法治疗实体瘤是安全可行的。
在至少1名患者中观察到相当大的疗效，并在另外3名患者的冷肿瘤微环境中观察到额外的治疗活性。而且，抗TGF-β CAR-T细胞减少了肿瘤中的TGF-β信号转导。
13名患者中有5例发生≥2级CRS，有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降≥30%。
比较遗憾的是，其中1名患者出现大量克隆CAR-T细胞扩增、前列腺特异性抗原（PSA）下降>98%，并在之后死于败血症引起的器官衰竭。
与治疗相关的严重不良事件（AE）的总结
我们看到了CAR-T细胞疗法治疗实体瘤取得的重大突破，但举步维艰的过去同样值得铭记和反思。
2021年6月初的突发事件便给CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域点燃的希望之火泼了一盆凉水。2例接受靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA) CAR-T细胞疗法的患者，出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）而致研究折戟。在治疗的一开始，CAR-T细胞疗法已经显示出了出乎意料的疗效，在短短几天内，受试者的前列腺特异性抗原（PSA）大幅下降。
研究人员观察到的ICANS与细胞因子风暴有点类似，一大典型变化是，患者会出现细胞因子升高。尽管ICANS的发生率通常低于细胞因子释放综合征（CRS），但据相关报道，仍有多达一半接受CAR-T细胞疗法的血液系统恶性肿瘤患者会发生ICANS。加之人们对ICANS的确切潜在病理生理机制知之甚少，处理严重患者十分棘手。
2021年7月，《柳叶刀-肿瘤学》发表的《CAR-T细胞疗法用于实体瘤》的社论对该疗法拓宽治疗实体瘤的探索所遭遇的重重阻碍做了一番阐述。
这份社论指出：实体瘤分子复杂性的增加和良好抗原靶点的缺乏成为CAR-T细胞疗法开发的巨大障碍，其中最困难的是理想靶抗原的识别。其措辞恳切，认为CAR-T细胞疗法未来发展道阻且长，同时也为研究方向指了明路。
在癌症这场与生命的较量中，没有一种细胞能完全做到 “独善其身”。与血液系统肿瘤通常表达一种单一的、特定的肿瘤相关抗原不同，实体瘤具有具有显著的抗原异质性。而且，一部分与实体瘤相关的抗原同样在健康细胞上表达，增加了脱靶不良事件的风险。尽管CAR-T细胞疗法应用的特殊基因改造技术可以帮助规避这种风险，但并不是万无一失的解决方案。
显然，本次nature medicine发表的这项研究在实体瘤治疗领域具有里程碑式的意义。
癌症治疗发生历史性变革，免疫治疗可以说是一位“大功臣”，但是，前列腺癌患者却未能从中受益。这次发表的临床研究结果证实了靶向PSMA的抗TGF-β的CAR-T细胞疗法的可行性和安全性，给了CAR-T细胞疗法攻坚前列腺癌等实体瘤继续走下去的动力。
同时，这项研究为CAR-T细胞疗法治疗mCRPC患者的下一个临床研究设计提供了依据。研究人员指出：“未来的研究应寻求提高临床疗效的途径，同时纳入增强的毒性缓解策略，以改善治疗窗口。”
说完研究本身，医学界肿瘤频道特邀上海市第十人民医院泌尿外科杨斌教授来谈谈CAR-T细胞疗法如何更“接地气”地影响前列腺癌治疗的临床实践。
杨斌 教授
医学博士，留美博士后，现任上海市第十人民医院泌尿外科副主任医师，副教授，博士研究生导师。
现任中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤精准医学学组委员，中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员，中国性学会前列腺疾病分会常务委员。
擅长前列腺癌早期诊断的融合靶向精准穿刺活检，局限性前列腺癌保留性神经和早期控尿功能的腹腔镜微创根治术，高危局部进展性前列腺癌的腹腔镜微创根治术/开放根治术以及扩大/超扩大淋巴结清扫术，寡转移前列腺癌的原发灶减瘤手术和扩大/超扩大淋巴结清扫术，前列腺癌根治术后生化复发的挽救性盆腔和腹膜后淋巴结清扫术，基于分子/基因检测晚期前列腺癌的个体化综合治疗等。
承担各级科研项目12项，累计科研经费近200万，包括国家自然科学基金面上项目2项，入选上海市浦江人才计划。以第一作者和通讯作者发表学术论文三十余篇,其中SCI论文二十余篇，获发明专利授权两项。
[1]https://endpts.com/exclusive-carl-junes-tmunity-encounters-a-lethal-roadblock-as-2-patient-deaths-derail-lead-trial-raise-red-flag-forcing-a-rethink-of-car-t-for-solid-tumors/
[2]https://mp.weixin.qq.com/s/1AaFqrbse6G-TqmyqP8Zqg
[3] CAR T-cell therapy for solid tumors. Lancet Oncol 2021; DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00353-3.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34197740/
[4] Narayan Vivek,Barber-Rotenberg Julie S,Jung In-Young et al. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial.[J] .Nat Med, 2022.
https://www.nature.com/articles/s41591-022-01726-1
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