现如今，随着人们对肿瘤的认知以及治疗技术的不断提升，越来越多的治疗手段被应用到了肿瘤患者身上，以PD-(L)1抑制剂为首的免疫检查点抑制剂（ICI）近些年更是名声大噪。与ICI一样，过继性免疫细胞疗法（ACI）同样属于免疫治疗的一种，其中具有代表性的T细胞受体嵌合T细胞（TCR-T）疗法、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已在多种肿瘤尤其是血液肿瘤领域展示出了不俗的疗效。
但是，不论是TCR-T疗法或是CAR-T疗法，在实体肿瘤的治疗方面均尚未拿出令人信服的研究数据。与上述两种疗法不同的是，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在实体瘤治疗领域展现出了潜力，尤其是在黑色素瘤治疗领域。河南省肿瘤医院免疫治疗科高全立主任已针对TIL疗法进行了多项相关研究，高主任团队通过TIL疗法先后为多例患者带来获益，其中甚至有两例晚期转移性黑色素瘤患者得到了完全缓解（CR）且多年未复发的疗效。
医学界肿瘤频道特邀高主任就TIL疗法的临床特点、优势、争议以及临床应用价值等问题进行了详细介绍，让我们一起来了解一下TIL疗法究竟有多神奇。
自体T细胞过继细胞疗法（ACT）是近些年免疫医学的重大突破，也是抗肿瘤治疗领域一项具有重大意义的新进展。CAR-T与TCR-T疗法虽原理略有不同，但均是对患者免疫T细胞进行基因改造，以提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力的抗肿瘤治疗手段。
与上述两种疗法不同的是，TIL疗法并非对患者免疫T细胞进行“再武装”，而是提取患者肿瘤组织内一类“久经沙场”的，可以识别并可能杀死患者体内肿瘤细胞的特殊T淋巴细胞——TIL至体外进行扩增后，再回输到患者体内发挥抗肿瘤作用。
与CAR-T以及TCR-T疗法相比，其优点在于，CAR-T与TCR-T往往仅能识别患者体内某单一抗原，而TIL由靶向癌细胞中多种抗原的T细胞组成，可对肿瘤细胞多种抗原进行识别，甚至目前一些还没有被发现的抗原也可被识别，而这也是其在实体瘤治疗领域具有巨大潜力的原因之一。同时，TIL疗法所使用的是患者肿瘤组织内的天然TIL，目前并未有研究报道其会使患者发生脱靶效应或激发细胞因子释放综合征的情况。
甚至有研究[1]显示，TIL疗法可逆转部分接受PD-1抑制剂治疗产生继发耐药的患者。这虽提示TIL疗法与ICI甚至是部分化疗药物的联合应用，具有相当大的研究价值，但亦须谨慎解读。虽然Nature Medicine发表的相关研究显示，TIL疗法可逆转部分接受PD-1抑制剂患者的耐药情况，但具体哪些患者的耐药情况可以被逆转仍需研究。目前国内TIL疗法尚也未能形成稳定产品，不同TIL疗法产品其细胞成分、比例不一，不同TIL疗法是否均可逆转患者PD-1抑制剂的耐药情况，目前也不得而知。
表1 TCR-T疗法、CAR-T疗法、TIL疗法特点比较
高主任告诉“医学界”，虽然目前关于TIL疗法仍有争议，但已有部分研究显示，TIL疗法对黑色素瘤[2]、胆管癌[3]以及宫颈癌[4]展现出了很好的潜力。上文提到的第一例患者是一位女性黑色素瘤患者，于2012年间无意中发现颈部皮肤有一褐色结节，经检测确诊为皮肤恶性黑色素瘤并伴有淋巴结转移，这在当时几乎可以说是“不治之症”。
患者在接受手术切除并进行了10个月干扰素术后辅助治疗后，以为病情得到缓解时，患者病情出现复发，全身出现多个肿块，即便接受化疗与干扰素的联合治疗，病情依旧不断进展。2016年10月，肿瘤已扩散至全身多处，淋巴结、肺部以及腹腔内均有转移病灶，并造成患者出现肠梗阻的情况。
此时患者生命已经进入以“天”为单位的倒计时阶段，患者当时虽在医生建议下自购纳武利尤单抗治，但既往研究显示，PD-1抑制剂单药治疗皮肤型恶性黑色素瘤的有效率为34%，中位显效时间为3.4月。
与此同时，由于经济等其他因素，患者也无法持续稳定接受纳武利尤单抗治疗。高主任决定为患者使用TIL疗法联合纳武利尤单抗的方案进行治疗。不可思议的是，患者经过3个月的治疗后，全身多处转移的巨大的肿瘤竟基本完全消失，达到了完全缓解（CR）的疗效，堪称奇迹！更令所有医生与患者振奋的是，患者停止治疗至今已有5年，仍未发现任何肿瘤复发的迹象。
图2 患者1经TIL疗法+O药治疗前后CT检测图像
虽然TIL疗法在实体肿瘤治疗领域展现出了很好的潜力，但是其亦具有明显的不足。TIL需要获得患者的肿瘤组织方可进行制备，但并不是所有患者尤其是晚期患者均可通过手术等方式获取患者肿瘤组织。而且即便成功获取患者肿瘤组织，TIL制备时间也相对较长，并有三成左右的患者无法成功培养出TIL，这也成为了限制TIL疗法在临床中广泛应用的最大障碍。
TIL制备过程中，至少需要获得患者1-2 cm3新鲜肿瘤组织，才可进行TIL的制备。对于部分黑色素瘤患者而言，可通过患者体表病灶获取足够肿瘤组织，而其他肿瘤患者往往很难实现。若患者肿瘤组织样本中TIL较少，也无法成功培养出TIL。高主任团队根据现有研究报道发现，肿瘤患者外周血液中的TIL一般均为PD-1表达阳性，进一步实验发现从患者外周血液中分离出的PD-1阳性T细胞的确与TIL高度吻合，同时培养成功率极高[5]。
高主任在采访中谈道：“因为这是一种从患者外周血中提取细胞并进行培养的技术，便为其取名为液体TIL（L-TIL）疗法，美国约翰霍普金斯大学Ladle教授对此项研究发表评论[6]称‘虽然仍需要就进一步证明L-TIL疗法的疗效，但这一技术极大程度解决了TIL疗法在临床应用中的一大障碍。’”而前文所提到的第二位患者便因不适用TIL疗法，而采用了L-TIL疗法联合PD-1抑制剂的方案进行治疗。
患者2015年9月确诊BRAF野生型皮肤恶性黑色素瘤并进行了手术治疗，但在一年后便出现了复发且出现肺部、脑部转移。随后患者接受手术治疗切除了脑部肿瘤，并参加特瑞普利单抗相关研究进行治疗，一度取得了部分缓解（PR）的疗效，但一年后终究还是出现了耐药。此后患者继续接受了化疗、抗血管生成等药物治疗均无明显疗效。
2019年11月，患者来到河南省肿瘤医院入组了L-TIL疗法联合PD-1抑制剂的相关临床研究，并开始接受帕博利珠单抗（200 mg，Q3W）联合了L-TIL疗法的治疗方案，患者同样在接受治疗的3个月后便达到了CR的疗效，至今没有出现复发的迹象。因此，我们有理由相信L-TIL疗法的疗效并不比传统TIL疗法差。而这也为当前肿瘤治疗最为头疼的难题——PD-1抑制剂耐药指出了方向。
图3 患者2经L-TIL疗法+K药治疗前后CT检测图像
2011-2020年，全球各地研究中心共进行了近80项有关TIL疗法的临床研究，包括22款TIL疗法产品。2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）授予TIL疗法（LN-145）突破性疗法，用于治疗复发性、转移性或持续性宫颈癌。目前，大多数有关TIL疗法的临床研究主要作为二线治疗为主，且大多数研究仍是以治疗黑色素瘤为主，但在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和乳腺癌也证明了初步疗效。
高主任指出：“TIL疗法不仅对PD-(L)1抑制剂出现耐药的患者展现出了巨大潜力，对于伴有脑转移的肿瘤患者同样展现具有很好的临床应用前景，我们团队研究中的一例伴有脑转移的肾癌患者，在接受TIL疗法治疗后，脑部肿瘤得到了明显的缩小。需要强调的是，TIL治疗在全世界均处于临床研究阶段，尚未有TIL疗法被批准用于临床。未来，TIL疗法能否将战线前移，进军临床甚至成为患者一线治疗方案还需进一步探索。”
虽然，TIL疗法在部分患者中，展示出了不错的疗效，已取得了一个阶段性胜利，但仍有很强的“不可重复性”，需要通过进一步的临床研究验证。同时需要注意的是，TIL疗法在实际应用过程中需要与清髓性化疗以及远超规范剂量的白细胞介素2(IL-2)配合使用，可能导致患者出现致死的毒副作用。因此，临床中哪些患者适合接受TIL疗法，还需要进行甄别预筛选。相信未来，通过国内外学者的不懈努力，可以研发出成分稳定、技术成熟的TIL疗法产品，惠及更多患者。
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