「永不失效」的抗癌药：CAR-T细胞可在人体存活超10年

CAR-T细胞，是一款有故事的抗癌药。

最早进入临床试验的第一代CAR-T技术，是在2003年，中间遭遇了很多挫折，甚至是残酷的流血牺牲。

最早接受CAR-T治疗的儿童白血病患儿是Emily Whitehead，时间是在2012年，这个了不起的小姑娘目前已经无瘤健康生活了近10年，成了CAR-T技术最红的代言人。

第一款CAR-T细胞，2017年在美国上市，售价47.3万美元。

2021年，中国上市了第一款CAR-T细胞，售价是120万人民币，其惊人的高价连同被媒体渲染的“一针癌细胞全消失”这样惊人的疗效，曾经“一石激起千层浪”……

近日，被誉为“CAR-T技术的鼻祖”之一的宾夕法尼亚大学教授Carl June在《自然》杂志上公布了另一项令人震惊的研究成果：导入人工合成的CAR结构的T细胞，可以在无瘤生存10年以上的白血病患者外周血中依然被检测到，而且这些T细胞依然保持着随时可以上战场抗癌的活跃状态。

换一句话说：十多年前一次性输入患者体内的CAR-T细胞，虽然其亚型和功能状态一直在“与时俱进”，但是作为一款抗癌药，它们一直活跃在患者身体里，时时刻刻监视着全身各处“蠢蠢欲动”的癌细胞，只要癌细胞一出现，就会面临这些久经考验的抗癌斗士精准而沉痛一击。

正是由于身体里一直保留着一定数量的功能活跃的CAR-T细胞，这些幸运的白血病患者，得以实现长达10年以上甚至是终生的无瘤健康生存。

从这个意义上讲，CAR-T细胞的伟大之处，就在于它是一款真正意义上，有一定可能性“永不失效”的抗癌药。

下图展示了CAR-T细胞在一次性输入后，随着时间推移在外周血所有T细胞中的比例变化（b和c来自两个不同的患者），从中我们可以发现，即使过了5年甚至10年，CAR-T细胞依然占有0.1%-1%左右的比例，换算成绝对数，每毫升外周血中就有数千个功能活跃能抗癌的CAR-T细胞。

不过，并不是所有白血病、淋巴瘤患者，接受CAR-T治疗后都有效，一般而言整体的有效率在60%-90%之间，其中能让全身癌细胞完全消失的概率在50%-80%之间。

此外，也并不是所有一开始有效的患者，都能持久地维持疗效。

因此，对于绝大多数白血病患者而言，尤其是对年轻的、体力体能条件比较好的白血病患者，接受CAR-T治疗肿瘤完全消失后，最好还要接受骨髓干细胞移植进一步巩固，这样就有较高的概率实现治愈。

2021年5月，《JCO》杂志上公布的一项前瞻性研究显示：50名B细胞白血病患者接受CAR-T治疗后，31人（62%）实现完全缓解，其中28人实现分子生物学意义上的癌细胞完全消失——这其中的21人最终接受了骨髓干细胞移植，其中的61.9%的患者实现了临床治愈，也就是干细胞移植后5年都未出现肿瘤复发。

当然，也有不少病友关心：如果不接受骨髓干细胞移植，单纯只接受CAR-T细胞治疗，疗效的持久性如何？

2021年2月，《新英格兰医学》杂志上公布过一组淋巴瘤患者的数据：24个复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，接受CAR-T治疗后，11个人实现癌细胞完全缓解，另外有3个病人是部分缓解，这14个客观有效的病人，有8个病人（60%）疗效维持超过了5年。

对于滤泡细胞淋巴瘤，CAR-T的疗效也类似，14个病人接受治疗，10个病人癌细胞完全缓解，1个部分缓解，超过60%的患者疗效维持时间超过5年，也就是说，对于CAR-T治疗后实现完全缓解的淋巴瘤患者，单纯的CAR-T治疗也能让其中60%以上的患者实现临床治愈，其根本原因，正如本文开头所言：在这些幸运儿体内，当初一次性输入的CAR-T细胞，持久存活，时刻保护。

CAR-T治疗白血病，淋巴瘤，骨髓瘤等血癌的疗效，令人振奋，不过用于治疗肺癌，乳腺癌，肠癌，肝癌，胰腺癌等实体瘤依然有很长一段路需要走，最重要的障碍就是缺乏一个类似于CD19和BCMA这样好的靶点，以及需要克服实体瘤肿块内部错综复杂的免疫抑制机制。

不过，也有些许曙光：去年9月，在欧洲肿瘤学年会（ESMO）上，北京大学肿瘤医院沈琳教授公布的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞，治疗晚期难治性消化道肿瘤患者，实现了48.6%的客观有效率，其中18例接受了治疗剂量（2.5×10⁸个CAR-T细胞）的晚期胃癌患者（这些患者中有8人曾经接受过PD-1抗体治疗无效），客观有效率高达61.1%，也就是说其中11个病人肿块明显缩小。

目前，国内外已经有多款靶向Claudin18.2的CAR-T细胞，在胃癌，肠癌，胰腺癌等多种实体瘤中开展临床试验。

 

此外，靶向间皮素等其他明星靶点的CAR-T，在恶性间皮瘤，胰腺癌，胆道系统癌症等实体瘤中，也已经出现个别客观有效、代谢活性完全消失的成功案例。

期待这些技术能进一步优化，早日成功上市，造福更多的肿瘤患者。

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参考文献

[1]. Decade-longleukaemia remissions with persistence of CD4 + CAR T cells.Nature.2022 Feb 2. doi: 10.1038/s41586-021-04390-6

[2]. Long-TermFollow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL.JClin Oncol. 2021 May 20;39(15):1650-1659.

[3]. Five-YearOutcomes for Refractory B-Cell Lymphomas with CAR T-Cell Therapy.NEngl J Med. 2021 Feb 18;384(7):673-674.

[4]. APhase I Trial of Regional Mesothelin-Targeted CAR T-cell Therapy in Patientswith Malignant Pleural Disease, in Combination with the Anti-PD-1 AgentPembrolizumab.CancerDiscov. 2021 Nov;11(11):2748-2763.

[5]. PhaseI study of CAR-T cells with PD-1 and TCR disruption in mesothelin-positivesolid tumors.Cell Mol Immunol.2021 Sep;18(9):2188-2198.