CAR-T细胞治疗不可盲目追捧，还可能攻击大脑，诱发「帕金森病」！

最近几个月，一条“120万一针的CAR-T疗法让患者癌细胞清零”的消息多次登上热搜，让大家看到了癌症治愈的新希望。详情参考：120万一针“治愈”癌症, 患者癌细胞完全清零出院? 

不过，CAR-T这种疗法，主要用于血液肿瘤的治疗，对实体瘤的疗效还需要更多研究。目前，国内外已经有多款CAR-T药物上市，主要针对的也是血液肿瘤，疗效优异，安全性也可控。

 

不过，作为一种新型的癌症治疗手段，CAR-T疗法还有很多未知，时不时就会带来一些“意想不到”。近日，纽约西奈山伊坎医学院爆出了CAR-T疗法的副作用^[1]：一位多发性骨髓瘤患者，在接受靶向BCMA的CAR-T治疗后出现了帕金森病的症状。

这位患者年龄58岁，男性，在2004年时被诊断为多发性骨髓瘤，2015年进展为活动性骨髓瘤。这位患者曾经接受过雷妥昔单抗、来那度胺、泊马度胺、卡非佐米等多线治疗，但都无效，最终参与了CARTITUDE-1试验^[2]，接受了靶向BCMA的CAR-T治疗。

 

一开始，CAR-T疗法对他产生了十分明显的效果。虽然一度出现了发热、低血压和中性粒细胞减少的不良反应，但都通过对症处理得到了缓解，并在治疗后第57天出院。在治疗后第79天，患者被评估为部分缓解，也就是肿瘤大幅度缩小。

 

然而在治疗后第101天，患者感到非常疲劳。就诊时，医生注意到他步态缓慢，精神运动迟缓。在神经专科评估中，医生发现他出现了右侧肢体轻微震颤等一系列帕金森病的表现。

为帕金森患者特制的防抖勺子（动图）

 

帕金森病是一种神经退行性疾病，主要表现包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，目前主要使用左旋多巴等药物治疗，但只能改善症状，无法阻止病情进展，也无法治愈。帕金森病一般与大脑基底核中黑质纹状体多巴胺能神经元的变性坏死有关。

 

不过在PET检查中，这位患者的黑质纹状体没有显著改变，而是与黑质联系密切的尾状核活性明显降低。他出现帕金森症状的原因与一般的帕金森患者并不相同。

 

进一步的检查中，医生发现他的血脑屏障出现了功能障碍，脑脊液里有CAR-T细胞，并且活化程度明显高于健康对照的脑脊液T细胞。考虑到尾状核曾被发现有BCMA表达^[3]，医生怀疑是CAR-T细胞攻击了尾状核，并再次给患者化疗，以清除他体内的CAR-T细胞。

 

但遗憾的是，在此次化疗后患者出现了严重的中性粒细胞减少和发热，并在开始治疗后第162天因急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭死亡。

患者尾状核活动明显减弱

 

在患者死亡后，医生对他进行了尸检，发现他的基底核中存在明显的BCMA表达和T细胞浸润，其中尾状核处有局灶性神经胶质增生。这些发现再次证实了他的帕金森症状是CAR-T细胞攻击尾状核引起的。

 

这位患者的遭遇也并非个例，他所参与的CARTITUDE-1试验中，97名患者里20人出现了神经毒性，5人出现了一系列运动和神经认知相关的不良事件，3人出现了3级及以上的帕金森综合症。另一种同样靶向BCMA的CAR-T产品的说明书上，也提到有患者在治疗后患上了帕金森。

 

在采访中，论文作者Samir Parekh补充道：“这项研究表明，BCMA靶向的CAR-T疗法至少在一部分患者中可以突破血脑屏障，导致进行性的神经认知和运动障碍。这表明CAR-T治疗虽然对多发性骨髓瘤有效，但需要密切监测神经毒性，尤其是当此类治疗在多发性骨髓瘤患者中得到更广泛的应用时。”

 

 

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参考文献：

[1]. Van Oekelen O,Aleman A, Upadhyaya B, et al. Neurocognitive and hypokinetic movement disorderwith features of parkinsonism after BCMA-targeting CAR-T cell therapy[J].Nature Medicine, 2021: 1-5.

[2]. Berdeja J G,Madduri D, Usmani S Z, et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturationantigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients withrelapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-labelstudy[J]. The Lancet, 2021, 398(10297): 314-324.

[3]. Hawrylycz M J,Lein E S, Guillozet-Bongaarts A L, et al. An anatomically comprehensive atlasof the adult human brain transcriptome[J]. Nature, 2012, 489(7416): 391-399.

[4]. Munshi N C,Anderson Jr L D, Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed andrefractory multiple myeloma[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(8):705-716.