细胞治疗技术快速更迭，CAR-T还有优势吗？

近年来，免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方式，已成为恶性肿瘤治疗研究的热点领域。而对于血液性恶性肿瘤而言，时下最流行的治疗方法莫过于CAR-T疗法。2021年，国内首款CAR-T产品上市，标价120万人民币，虽然已比国外便宜很多，但其高昂的价格仍然引来热议。

虽然CAR-T疗法高昂的治疗费用让人生畏，但其突破性的治疗效果也让人们看到了希望，吸引国内外众多企业投入其中。

今年，第63届美国血液学会（ASH）年会将于12月11日至14日在美国以线下结合线上的形式举行。根据公开信息，多家企业将在ASH年会上公布其细胞治疗产品最新研究结果，本文将对部分项目做简要介绍。

二线治疗淋巴瘤，吉利德、BMS抢得先机

目前，各公司都在努力将CAR-T疗法推向更早期的肿瘤治疗。其中，吉利德的 Yescarta 和百时美施贵宝的 Breyanzi进展最快。根据已公布的 III 期研究摘要，Breyanzi和Yescarta在两项关键试验中均达到了无事件生存期 (EFS) 的主要终点，详细信息将在下个月的ASH年会发布。

此前，百时美施贵宝曾报道，TRANSFORM 已达到其 EFS 的主要终点，以及完全缓解 率(CR) 和无进展生存期 (PFS) 的次要目标。Yescarta用于二线治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的ZUMA-7试验顶线结果显示出与LBCL患者目前的标准护理(SOC)相比的优越性。

另值得注意的是，Breyanzi 今年2月才获批上市，用于治疗接受过两种或以上系统治疗的复发/难治性LBCL成人患者，且其独特之处在于CAR-T疗法中CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制，从而可以更好地控制细胞疗法的毒副作用；Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）在3期临床试验中主要终点与关键次要终点结果显示，与标准治疗相比，显著改善复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的无事件生存期，完全缓解率和无进展生存期。

不过，诺华运气就没那么好了。今年8月，诺华宣布CD19 CAR-T疗法Kymriah二线治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的3期临床BELINDA未达到主要终点EFS。

然而，今年诺华公司将公布另两款CAR-T的早期临床结果，这两款CAR-T分别为靶向CD19的YTB323 和 靶向BCMA的PHE885。

多款国产CAR-T即将亮相ASH年会

强生/传奇生物将在2021年ASH年会上展示CARTITUDE系列研究（靶向BCMA的CAR-T疗法——西达基奥仑赛cilta-cel用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者）的更新数据。2018年，该产品在中美获得IND许可，并在一年后获得FDA突破性疗法认定。今年11月，美国食FDA将cilta-cel处方药使用者费用法案(PDUFA)日期由 2021年11月29日延迟至2022年2月28日。如果cilta-cel最终能够获得FDA批准，有望成为全球第二款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。

此外，传奇生物还将首次分享新型三特异性单域抗体（VHH) CAR-T（LCAR-AIO）的临床前体内数据。LCAR-AIO 靶向CD19、CD20和CD22三种抗原，具有开发用于治疗复发性B细胞淋巴瘤和既往接受过CD19 CAR-T治疗患者的潜力。

除了cilta-cel，科济生物的BCMA CAR-T和亘喜生物的CD19/CD7双靶向CAR-T也将亮相今年的ASH年会。

科济药业将在今年 ASH年会上以壁报形式发布CT053的最新研究数据。CT053（zevorcabtagene autoleucel，简称Zevo-cel）是科济药业自主研发的全人抗自体BCMA CAR-T细胞候选产品，拟开发用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。

亘喜生物将以电子海报形式在大会上公布其CAR-T细胞疗法候选产品GC502用于治疗B细胞恶性肿瘤的临床前研究数据。GC502是一款CD19/CD7双靶向、即用型同种异体CAR-T细胞单药疗法。

通用型细胞疗法登上舞台

除了自体CAR-T，本届ASH年会上还将有更多前沿细胞治疗方案亮相，这些新型技术或将细胞疗法推向一线血液瘤治疗。

PBCAR0191是由Precision与施维雅合作开发的一种通用型同种异体CD19靶向CAR-T细胞疗法，来源于合格供体的T细胞、经过基因编辑去除内源性T细胞受体（TCR）的表达、并将CAR插入同一位点制备而成。PBCAR0191正在进行一项1/2a期研究，以评估PBCAR0191在成人R/R B-ALL和R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的安全性和耐受性。此前，FDA已授予PBCAR0191治疗套细胞淋巴瘤（MCL）L的孤儿药资格（ODD）。

ALLO-501 是 Allogene 公司研发的抗 CD19 同种异体 CAR-T 治疗药物，ALL-501 用于复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤的I 期试验中达到了75%的ORR 和50%的CR。

此外，Fate公司的CAR-NK项目FT596也备受关注。FT596是首个基于在售自然杀伤(NK)细胞的细胞免疫疗法产品，也是首个经过基因工程改造后包括三种活性抗肿瘤成分的细胞免疫疗法产品。在 ASH 2019上，Fate公司报告了FT596的临床前研究，证实B细胞肿瘤的细胞免疫疗法最终可能成为现成的产品，能大量统一生产。今年将有更多数据公布。

Fate等公司还在开发基于iPSC细胞分化生成的通用型细胞疗法。此外，多靶点细胞疗法也已显露优势。

当下，我们对细胞疗法的了解还不多，未来，细胞疗法必将不可同日而语。科学发展无止尽，现在困扰我们的难题或将在未来解决，“治愈”血液肿瘤也将变为现实。