GPC3作为肝细胞癌治疗最有前景的靶点之一，有望为晚期肝细胞癌患者提供新的治疗手段。
肝细胞癌
肝细胞癌（HCC，Hepatocellular Carcinoma）约占所有肝癌的90%。据弗若斯特沙利文的统计，2019年全球肝细胞癌患者人数达77.6万人，预计于2024年将增加至87.66万人，于2030年增加至100万人，2024年至2030年的复合年增长率为2.3%。我国是肝癌的高发国家，超过45%的HCC病例来自中国。我国的HCC患者人数于2019年达36.94万人，预计于2024年增长至41.65万人并于2030年增长至47.34万人，2024年至2030年复合增长率为2.2%。
目前针对HCC的治疗水平已大幅提升，从传统的化疗发展为多激酶抑制剂和检查点抑制剂治疗。但是，HCC患者的总体治疗选择仍然十分有限，尤其是对于晚期肝癌患者，仅有少量的二线和后续治疗选择。瑞戈非尼已获美国FDA批准作为晚期HCC的二线治疗药物，但临床疗效有限，仅实现了11%的ORR和2.8个月的OS。因此，晚期HCC患者仍存在巨大未满足的临床需求。
GPC3靶点介绍
GPC3全称Glypican-3，是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，并通过细胞膜上的糖基磷脂酰肌醇锚定连接于细胞表面。GPC3基因于1988年首次在大鼠上皮细胞系中被检测。在人体中，GPC3基因表达的GPC3蛋白在不同的发育时期和不同的组织中表达存在显著差异，如在胃癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症中低表达或不表达，而在肝细胞癌中常处于过度表达。因此，许多研究认为GPC3在肝癌免疫治疗中潜力巨大。
从作用机制的角度，目前GPC3蛋白和肝细胞癌的关系尚不明确。有研究认为GPC3蛋白与Wnt蛋白结合，促进Wnt与卷曲蛋白受体（Frizzled）的结合形成复合物，稳定了下游β-连环蛋白（β-catenin）在胞质内聚集，增强信号强度，进一步上调细胞核内相关转录因子，促进C-myc或其他癌基因表达，使其与GPC3启动子结合；也有研究发现当GPC3表达提高后，促进C-myc的表达，两者形成正反馈信号回路，最终导致HCC的发生与发展。
靶向GPC3药物一览
优势：（1）ERY974具有Fc结构，Fc端可通过与FcRn结合进入胞饮再循环过程避免被溶酶体降解，半衰期较长；（2）Fc区域保留了ADCC、CDC、ADCP作用，进一步提升治疗潜力。
（1）单抗疗法：作为一个创新靶点，GPC3的研发管线并不拥挤，绝大多数单抗仍处于临床前阶段。罗氏旗下中外制药（Chugai Pharmaceutical）的codrituzumab（GC33）是首个靶向GPC3的抗体，目前处于临床Ⅱ期。GC33是一款人源化靶向GPC3的单克隆抗体，靶向GPC3的C端524~563位的氨基酸之间的肽段，主要通过ADCC发挥抗肿瘤作用，临床前试验表明可明显抑制肝癌裸鼠肿瘤的生长。
但GC33的临床之路并不顺利，屡次遭遇滑铁卢。2016年，《Journal of Hepatology》杂志发表了GC33的二期临床结果，结果显示，GC33与安慰剂相比，并未明显提升晚期HCC患者治疗的PFS和OS，试验失败。祸不单行，2017年，《Cancer Chemother Pharmacol》发表GC33联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期试验结果，结果显示联用方案较单药并不会导致更优异的结果，试验失败。今年6月，中外制药重启了GC33的Ⅰ期临床研究，适应症为实体瘤，在此次的试验设计中，通过更高的药物剂量、更精确患者群体的筛选，GC33临床结果有望改善。
（2）双抗疗法：ERY974是一款CD3×GPC3的双抗药物，同样由罗氏旗下中外制药研发，2017年进入临床Ⅰ期，近年来并无临床数据的更新。ERY974一端靶向肿瘤细胞表面的GPC3靶点，另一端靶向T细胞表面的CD3靶点，重新定位T细胞实现对肿瘤细胞的杀伤。
结构设计：
劣势：Fc区域的保留导致药物免疫原性可能较大，T细胞CD3的激活可能诱导“细胞因子风暴”的风险。此外，Fc端的保留导致药物的分子量较大，可能削弱药物对实体瘤的潜在穿透力。
图2：ERY974结构图
（3）CAR-T细胞疗法：实体瘤适应症向来被认为是CAR-T疗法的难点，但目前国内针对GPC3 CAR-T细胞疗法的研发可谓方兴未艾，诸多企业布局了这一靶点，包括科济药业、药明巨诺、艺妙神州等，其中科济药业的CT011临床进展居前，目前处于临床Ⅰ期，其余的产品均处于临床前阶段。
CT011是一款靶向GPC3的自体人源化CAR-T产品，基于科济药业的CycloCAR平台构建，是国内首个获批IND的实体瘤CAR-T细胞候选产品，也是全球首个获得IND许可的靶向GPC3的CAR-T候选产品。截至2019年7月，共13名两年内至少复发两次的HCC患者接受了CT011治疗，ORR达20%，治疗3年、1年和6个月患者的总生存率分别为10.5%、42%和50.3%，中位总生存期（OS）为278天。不良事件方面，出现一例5级CRS（7.7%，1/13），无3级及以上神经毒性（NT）。
除了单药疗法外，公司正通过联合方案拓展CT011的临床应用，如探索CT011/索拉非尼、瑞戈非尼联合用于实体瘤的治疗。2021 ASCO披露了CT011联用方案的Ⅰ期临床结果，截至2021年1月30日，试验纳入6名HCC患者，均先前接受过至少两种前线治疗，其中一名患者接受CT011和索拉非尼的联用方案，3名患者接受CT011和瑞戈非尼的联用方案。结果显示，ORR达16.7%（1/6），DCR达50%，mPFS达4.2m，安全性方面，无DLT出现，未观察到神经毒性，3级及以上CRS发生率达50%。
图3：CT011作用机制
（4）CAR-NK细胞疗法：2017年底，科济药业在Molecular Therapy上发表了靶向GPC3的CAR-NK治疗肝细胞癌的研究论文。临床前结果显示，靶向GPC3的CAR-NK细胞株在体外可特异性地杀伤表达GPC3的肝癌细胞，且不受血清可溶性GPC3、实体瘤低氧环境的影响。与CAR-T细胞治疗相比，CAR-NK方案有望显著降低治疗成本。
总结
我国是肝细胞癌的高发国家，全球报告的HCC病例中超过45%来自中国，2019年，我国HCC发病人数达36.94万人，预计到2024年增加至41.65万人，复合增长率为2.4%。而目前针对晚期肝细胞癌的二线治疗，尽管瑞戈非尼已经获批上市，但ORR仅11%，临床获益十分有限。GPC3作为肝细胞癌治疗最有前景的靶点之一，有望为晚期肝细胞癌患者提供新的治疗手段，希望针对这一靶点的研究不断取得实质性突破，凸显靶点治疗价值。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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