文章来源：114肿瘤资讯
随着医学的发展，免疫疗法逐渐成为最有可能攻克癌症的方法。
目前CAR-T疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著疗效，同时在实体瘤的治疗中也颇具潜力，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。
治疗3周，大脑里5个肿瘤消失了
当Richard Grady被诊断为脑癌时，他就已经是复发性胶质母细胞瘤了。而且在他的脑袋里发现了5个肿瘤，脊椎处也有1个，医生告诉他，他只剩下不到两个月的时间了。
这让Richard Grady陷入了绝望，但不能放弃治疗，于是他决心参加关于CAR-T细胞治疗恶性肿瘤的临床试验，尽管不知道未来会怎样，但如果不尝试，等待他的只有死亡。
经过6次的细胞回输治疗，结果让医生们都大为惊讶，因为在输入细胞的地方，肿瘤没有生长。
3周后，Richard Grady拿到了他的脑部扫描结果，他脑部的5个肿瘤全部消除了！这真是个奇迹，就连医生都很惊喜，他所有的肿瘤都在消退。
无癌生存超9年
2019年8月，著名的癌症免疫学家Bruce Levine教授在twitter上更新了一条激动人心的消息：迄今为止，全球首个接受CAR-T治疗的成年白血病患者Bill Ludwigs已经成功存活超过9年！
Bill Ludwigs是一名来自美国新泽西州的退休狱警，当他被确诊患有慢性淋巴性白血病后,便开始了漫长的抗癌之路，经过手术、化疗等治疗后结果仍然没有好转，由于经过太多次的化疗，导致他产生了化疗的副作用–白细胞升高。
直到2010年8月，Bill Ludwigs偶然接受了CAR-T治疗，在第一次治疗的1周后，Bill出现了严重的副作用，但在1个月后，他体内的癌细胞逐渐消失，白血病也消失了。每个回输的CAR-T细胞至少消除了1000个癌细胞！
与Bill一同接受治疗的还有2名白血病患者，在3名患者中，单次治疗后就有2名患者体内的癌细胞被完全清除，呈现完全缓解，另1名患者达到部分缓解。
以下是1名患者接受治疗83天后的对比图，可见疗效格外令人惊艳！
治疗2个月，肿瘤明显缩小
一名54岁被确诊为晚期卵巢浆液性腺癌女性患者，先后接受8次紫杉醇联合顺铂化疗，以及吉西他滨加奥沙利铂4个周期治疗，达到疾病稳定。
然而在2017年8月，肝部出现新小病变，2018年3月病变扩大，随后接受阿帕替尼治疗后疾病再次稳定。
2018年10月肿瘤发生复发，随后在12月接受PD-1-meso CAR-T细胞首次治疗，2019年1月接受第二次输注。
治疗2个月后，患者复查发现肿块明显缩小，肿瘤标志物水平也降低，也没有引起明显的不良反应，同时患者的身体状况改善，日常生活不受影响。
CAR-T细胞疗法：抗癌锋芒尽显
CAR-T疗法全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。
简单说来，就是技术人员从患者自身血液中分离出T细胞并将其激活，再给这些分离出的T细胞们配备上“GPS导航系统”，即CAR(肿瘤嵌合抗原受体)；这些原本战斗力一般的T细胞就被改造成了“超级战士”，即CAR-T细胞。
一旦将回输到体内，“GPS导航系统CAR”就会指引这些“超级战士”专门识别善于伪装的肿瘤细胞，高效地杀灭他们，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
CAR-T细胞疗法在国内外治疗难治复发转移性B淋巴瘤、横纹肌肉肉瘤、肝细胞癌和多发性骨髓瘤等临床试验研究中，展示了良好的安全性和有效性，可以称为是目前最有可能在实体瘤取得突破的T细胞免疫疗法。
转移性B淋巴瘤：有效率达100%
2021年1月27日，国际知名期刊《Science Translation Medicine》发表研究，为提高CAR-T细胞抗肿瘤活性、突破实体肿瘤治疗挑战提供了新策略。
在难治复发转移性B淋巴瘤患者的初步研究中，招募了5名患者，均完成了新型CAR-T细胞疗法。
结果令人惊艳，5名患者中2名完全缓解，3名部分缓解，总有效率为100%。
新型CAR-T细胞在患者体内有非常强的扩增能力，在1名患者中，其CAR-T细胞在增值高峰占比T细胞超过80%，同时具有良好的安全性！
新型CAR-T在患者2体内的扩增(上) 和抗肿瘤能力（下）
晚期肝细胞癌：延长44.2个月生存期国内某研究团队近期在《Clinical Cancer Research》期刊上发表的一项研究证实，靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）的CAR-T细胞有潜力治疗肝细胞癌（HCC）。
患有晚期GPC3+HCC的成年患者在先后接收环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴细胞清除后，随后接受自体GPC3 CAR-T细胞治疗，研究的主要目的是评估这种治疗的安全性。
截至到2019年7月24日，在13名接受了GPC3 CAR-T细胞治疗的患者中：少数患者发生轻微的不良反应，如发热，但没有患者出现神经毒性。
13名患者在3年、1年和6个月的总生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%，并且2名出现了部分缓解。其中的1名病情持续稳定的患者在治疗44.2个月后仍然活着。
横纹肌肉瘤：连续19个月保持无癌
2020年7月15日《Nature Communications》期刊上发表了一项评估用于癌症治疗的新型免疫治疗方案的结果，论文标题为“Tumor response and endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in a child with metastatic rhabdomyosarcoma”。
结果显示，一名患有横纹肌肉瘤（一种已扩散到骨髓的肌肉癌）的患儿，在使用经过基因改造靶向癌细胞表面上HER2蛋白的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗后，没有发现癌症。
相关研究人员表示，“横纹肌肉瘤是高风险的恶性肿瘤，由于对标准化疗没有反应。
因此，这名患儿接受了新型CAR-T细胞疗法治疗，这是一种个性化的免疫疗法，可以重新引导患儿自身的免疫T细胞来识别和对抗肿瘤。”
多发性骨髓瘤：后线治疗有效率达72%
在今年3月27日，FDA批准首款以BCMA为靶点的CAR-T疗法，用于接受过4种以上疗法后复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成年患者。
此次获批基于Abecma关键性的2期临床试验，共纳入127名至少接受3种疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。
在接受治疗后可评估疗效的100名患者中，客观缓解率（ORR）达到72%，其中完全缓解率为28%，完全缓解的患者持续缓解的时间超过1年！
其实早在2017年芝加哥举行的ASCO会议上就公布过关于靶向BCMA的CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤患者的早期临床试验，试验结果中的大多数患者对治疗反应良好，包括许多完全缓解的患者，这为后来CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤奠定基础。
用靶向BCMA的CAR-T细胞治疗前（左） 使用靶向BCMA的CAR-T细胞治疗前之后（右）
难治性癌症：缓解率高达94.7%
近期美国临床肿瘤学会年会及欧洲血液学协会大会期间公布下GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤最新临床研究进展。GC012F是一款BCMA/CD19双靶向自体CAR-T细胞疗法。
该研究共纳入19名患者，分为高、中、低三个治疗剂量组，且患者均符合经过多轮治疗后复发/难治的标准。
临床数据显示，早期客观缓解率高达94.7%(18/19)，所有应答均获得了极佳的部分缓解，乃至严格意义上的完全缓解。
惊喜的是，高剂量组的数据尤为亮眼，9名患者均取得微小残留病灶阴性-严格意义上的完全缓解，且在接受GC012F输注后6个月乃至更长时间都保持着深度应答。
这预示着对于多发性骨髓瘤患者中的高危人群，GC012F有望带来不错的临床获益，对于打破当前多发性骨髓瘤后线治疗的窘境颇具意义。
弥漫性大B细胞淋巴瘤：5年持续缓解
2021年2月19日，刊登在《新英格兰医学杂志》杂志上的长期研究结果显示，纳入的B细胞淋巴瘤患者中有60%的患者在接受CAR-T疗法Kymriah治疗5年后仍然处于缓解期！
在24名弥漫性大B细胞淋巴瘤（最常见的非霍奇金淋巴瘤）患者中，曾经接受过标准治疗，然后癌症复发后接受Kymriah治疗，其中46％的患者在5年后处于完全缓解，31％的患者在5岁内达到无进展生存。
在14名复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者中，其中71％的患者在5年后处于完全缓解，43%的患者在5年内达到无进展生存。
CAR-T的四大优势
1. 治疗更精准：由于CAR-T细胞是应用基因修饰患者自身的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁。
2. 多靶向更精准：CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可以利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制。
3. 适用范围广：鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用。
4.效果更持久：新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。
CAR-T细胞免疫疗法的横空出世使广大肿瘤患者看到了希望，在临床试验中它显示了卓越的潜力，对于一些用尽所有治疗方案的极晚期患者，能够起效，甚至是完全而持久的缓解。
CAR-T疗法不仅会在血液肿瘤领域大放异彩，在实体瘤方面也会日益彰显其蕴藏的实力！
随着更多治疗方案的发展，相信在不久的将来，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。
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本文仅供医学药学专业人士阅读
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